Métabolisme du resvératrol par les cytochromes P450 et étude de leur inhibition par le resvératrol et les polyphénols de boissons alcoolisées

Abstract

La première partie de notre étude a porté sur le métabolisme du resvératrol (trans-3,5,4'-trihydroxystilbène) par les cytochromes P450 et l'identification des isoformes de cytochromes P450 humains (CYP) impliquées dans sa transformation hépatique. Le resvératrol est hydroxylé en picéatannol (3,5,3',4'-tétrahydroxystilbène) et en tétrahydroxystilbène X non identifié. A l'aide de moyens actuellement bien codifiés, nous avons montré que le CYP1A2 contenu dans les microsomes hépatiques humains est l'enzyme qui catalyse majoritairement la biotransformation du resvératrol en picéatannol et en tétrahydroxystilbène X. La formation de ces métabolites est également catalysée par les CYP1A1, CYP1A2 et CYP1B1 recombinants humains. La seconde partie de notre étude s'est intéressée à l'effet inhibiteur du resvératrol, de son dimère (l's-viniférine) et des polyphénols de boissons alcoolisées sur les activités enzymatiques des CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A. L'inhibition de l's-viniférine est plus forte que celle du resvératrol pour toutes les activités CYP testées. Le resvératrol et l's-viniférine inhibent tous les CYP testés selon un mode mixte sauf pour le CYP2E1 (mode non-compétitif). Si le mode d'inhibition de 1's-viniférine n'est pas basé sur un mécanisme catalytique pour aucun des CYP étudiés, l'effet inhibiteur du resvératrol fait intervenir un mécanisme catalytique lors de l'inhibition des CYP1A2 et CYP3A4 chez l'homme. L'inhibition des activités CYP, obtenue avec les polyphénols de vin rouge ou de CognacR, montre que ni le resvératrol ni l's-viniférine ne peuvent expliquer à eux seuls ces effets inhibiteurs. La dernière partie de notre étude a concerné les effets in vivo du resvératrol et de 1'c-viniférine sur les cytochromes P450. Chez les rats traités à la dose de 100 mg/Kg/jour, en intrapéritonéal pendant trois jours, nous avons observé au niveau du foie et du rein des différences significatives parmi les activités enzymatiques CYP, assorties parfois de modifications de leur taux de protéines.BREST-BU Médecine-Odontologie (290192102) / SudocSudocFranceF