Synthèse asymétrique d' a-acides aminés conformationnellement contraints et de lactames dipeptidiques avec incorporation dans les peptides bioactifs

Abstract

Les peptides jouent un rôle primordial dans divers systèmes biologiques en tant qu'hormones, neurotransmetteurs et neuromodulateurs... ce qui leur confère un intérêt considérable. Néanmoins, certaines caractéristiques intrinsèques empêchent leur développement en médicaments. Certains de ces inconvénients peuvent être évités dans les composés peptidomimétiques. Ces composés peuvent être obtenus par l'introduction de contraintes conformationnelles dans les peptides bioactifs. Beaucoup de peptides bioactifs prennent la conformation en coude qui joue un rôle important dans la reconnaissance du récepteur peptidique et dans la détermination de l'antigène. Dans le chapitre I, un rappel bibliographique sur les peptidomimétiques et sur la conformation en coude est présenté. De plus, nous nous sommes intéressés à l'AcSDKP, peptide bioactif, inhibiteur de la prolifération des cellules souches hématopoïétiques. Afin d'induire un coude, nous avons voulu incorporer un pont entre la chaîne latérale d'un acide aminé et le squelette peptidique. Dans le chapitre II, nous abordons la synthèse de lactames dipeptidiques de type 4-alkyl- 3-aminopipéridin-2-one, ainsi que l'étude conformationnelle de ce type de composé par la modélisation moléculaire et par des études en spectrométrie de RMN et en spectroscopie IR. Cette synthèse étant basée sur l'addition diastéréosélective en 1,4 d'un organocuprate sur un ester a,b insaturé, fait l'objet d'un rappel bibliographique. Dans le chapitre III, la synthèse de cis-3-alkyl-L-proline est présentée, chimère d'acides aminés. Cette synthèse a été effectuée suivant deux voies et les excès diastéréomériques contrôlés par CLHP. Le chapitre IV présente la synthèse d'analogues de l'AcSDKP obtenus par incorporation de lactame dipeptidique et de L-proline 3-cis-substituée synthétisés dans les parties précédentes.The peptides play a critical role in the various biological systems, i.e. hormones, neurotransmitters, and neuromodulators... Therefore, they are of considerable interests to the medicinal chemists. However, the use of peptides as drugs is limited by the following factors: their low metabolic stability towards proteolysis and their poor bioavailability. Some of the disadvantages could be overcome in the peptidomimetic compounds in which the modified structures retain the essential functionalities and then the three-dimensional structures of the native peptide. These peptidomimetics can be obtained by introducing the conformational constraints in the bioactive peptides. Numerous bioactive peptides have the turn conformations. In the chapter I, the progress in the literature on the peptidomimetics and on the turn conformation mimics reviewed. The turn is one of the essential conformations of peptides. Moreover, we are interested in the bioactive tetrapeptide AcSDKP, an inhibitor of the proliferation of the hematopoietic primitive stem cells. In order to introduce a turn structure, the incorporation of a "bridge" between the side chain of an amino acid and the peptide backbone is postulated. In fact, the cyclization is a well-known method for inducing a conformational constraint. In the chapter II, the synthesis of dipeptide lactams, 4-alkyl-3-amino-2-piperidinones is described. The key step of this synthesis is the diastereoselective 1,4-addition of an organocuprate onto an a, b-unsaturated ester. In this chapter, the conformation of the lactam 3-amino-4-methyl-2-piperidinone is also studied by molecular medeling and NMR and IR analyses. In the chapter III, two synthetic strategies of cis-3-alkyl-L-proline, chimeras of two amino acides, are presented. The diastereomeric excesses are determined by HPLC analysis. The chapter IV presents the synthesis of the analogues of the AcSDKP by incorporating the dipeptide lactam and the cis-3- substituted proline.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF