Relations gène/fonction dans les canalopathies cardiaques

Abstract

La fonction contractile du cœur dépend de l'organisation et de l'activité électrique de cellules musculaires spécialisées. Cette activité électrique dépend elle-même de l'activité d'une multitude de canaux ioniques responsables de différents courants ioniques. L'altération d'origine génétique de certains canaux, sont responsables de troubles du rythme conduisant à la mort subite. Des mutations du canal sodique cardiaque SCN5A sont responsables du syndrome du QT long, du syndrome de Brugada et de troubles de conduction. Dans un système d'expression recombinant nous avons montré que les troubles de conduction cardiaque étaient dues à une haplo-insuffisance du canal sodique cardiaque SCN5A. Cette haplo-insuffisance, en fonction de la famille atteinte, peut induire des troubles de conduction progressifs ou non progressifs. Nous avons également montré qu'une mutation du gène SCN5A peut induire dans une même famille soit un syndrome de Brugada soit des troubles de conduction. Cette mutation induit une perte de fonction du canal. Des mutations du canal potassique KvLQT1 entraînent les syndromes de Romano-Ward ou Jervell et Lange-Nielsen. La forme récessive (JLN) est associée à une surdité. Nous avons montré que la régulation par la protéine kinase A du complexe canal KvLQT1/Isk, dans les systèmes d'expression hétérologue, nécessite la présence d'une protéine d'ancrage de la protéine kinase A (AKAP). Par une approche de localisation, nous avons montré que dans les cellules COS-7 l'isoforme 2 de KvLQT1 est localisé dans le réticulum endoplasmique (RE) et exerce son effet dominant négative sur l'isoforme 1 (isoforme canal) par rétention dans le RE. Nous montrons également une corrélation entre la conservation de la rétention de l'isoforme 1 dans le RE par l'isoforme 2 de KvLQT1 et les syndromes de RW et de JLN. En effet, contrairement aux isoformes 2 mutées de type RW, les isoformes 2 mutées de type JLN perdent leur capacité à retenir l'isoforme canal dans le RE.The contractile function of the heart depends on the organization and on the electric activity of specialized muscular cells. This electric activity depends on the activity of a multitude of ionic channels responsible for various ionic currents. Genetic alteration of certain channels are responsible for cardiac arrhytmias leading to sudden death. Mutations of the cardiac sodium channel SCN5A are responsible for the long QT syndrome, Brugada syndrome and conduction disorders. In a recombinant expression system we showed that haploinsufficiency of the cardiac sodium channel SCN5A is responsible for the conduction disorders. This haploinsufficiency, according to the affected family, can lead to progressive or not progressive conduction disorders. We also showed that an SCN5A mutation can lead in the same family either Brugada syndrome or conduction disorders. This mutation induces a loss of channel function. Mutations of the potassium channel KVLQT1 have been identified as responsible for both Romano-Ward (RW) and Jervell and Lange-Nielsen (JLN) inhereted long QT syndromes. Récessive JLN syndrome is associated with deafness. We showed that channel-complex KvLQT1/IsK regulation by the A kinase protein in a recombinant expression system requires the presence of an A kinase anchoring protein (AKAP). By an approach of cell localization, we showed that in COS-7 cells the KVLQT1 isoform 2 is localized in the endoplasmic reticulum (ER) and exercises its negative dominance on the isoform 1 (channel isoform) by retention in the ER. We also show a correlation enter the conservation of the isoform 1 retention in the ER by the isoform 2 of KVLQT1 and the RW and JLN syndromes. Indeed, contrary to isoforme 2 RW mutations, isoformes 2 JLN mutations lost their capacity to retain the channel is form in the ER.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF