Mécanismes d'activation de la proteine pro-apoptotique Bax

Abstract

L'apoptose est un processus de mort cellulaire génétiquement programmé, dont tout dysfonctionnement par défaut peut générer la formation de tumeurs cancéreuses. La protéine pro-apoptique Bax agit au coeur de la signalisation apoptotique impliquant la mitochondrie, et son activation, qui précède l'étape de non retour de l'apoptose passe par des changements conformationnels aboutissant à l'exposition de l'hélice a9 C-terminale, supposée être une ancre transmembranaire et du domaine de multimérisation BH3. Cependant, la coordination des événements de multimérisation, relocalisation mitochondriale, ancrage transmembranaire reste confuse ; de même que l'implication des différents domaines structuraux et acides aminés de la protéine. Les travaux présentés se proposent de participer à l'analyse détaillée du mode d'activation et des relations structure/fonctions de Bax. Ces données ont permis dans une optique de thérapie anti-cancéreuse d'envisager la synthèse organique de drogues ciblant l'activation de Bax et donc la mort cellulaire.Apoptosis is a highly ordered and controlled cell death program, that, when dysregulated, can contribute to several diseases including cancer. The pro-apoptotic protein Bax is largely implicated in the mitochondrial apoptotic pathway. Its activation, that precedes the point of no return of apoptosis requires some conformational changes resulting in the exposure of C-terminus a9 helix, supposed to be a transmembrane anchor and of the BH3 multimerization domain. However, the coordination of proteic multimerization, mitochondrial translocation, transmembrane anchoring events remains elusive ; as well as the involvement of the different structural domains and amino acids of the protein. So, this work essentially focalise its interest on Bax's activation dynamic and structure / function relatioship. In a perspective of anti-cancerous therapy, these data also allowed us to envisage the organic synthesis of drugs developped to target Bax's activation and consequently cellular death.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF