Fonctionnalité, activation, régulation allostérique des caspases, les effecteurs de l'apoptose (création de nouveaux inhibiteurs de caspases)

Abstract

Depuis sa découverte, l'apoptose, ou mort cellulaire programmée, a suscité un intérêt croissant de la part de la communauté scientifique internationale. Suivant un stimulus, le signal apoptotique est transmis et amplifié au sein de la cellule par une famille de protéases à cystéine appelée caspase. L'implication de l'apoptose dans un grand nombre de maladies humaines en a fait un sujet de recherche majeur. L'objectif de cette thèse de recherche est d'étudier les caspases, dans le but de créer une nouvelle génération de molécules thérapeutiques. Chaque caspase reconnaît spécifiquement une séquence tetrapeptidique donnée. Les divergences entre les sites actifs des différentes caspases reflètent leur sélectivité de substrat. A partir des structures tridimensionnelles de 4 caspases, les modèles structuraux de 7 autres caspases ont été créés. L'utilisation de paires d'inhibiteurs tetrapeptidiques a permis d'effectuer une étude fonctionnelle approfondie de chaque sous-site composant le site actif des caspases. Le lien entre ces analyses structurelle et fonctionnelle a mis en évidence les principales caractéristiques des sites actifs des caspases et devrait permettre d'améliorer le développement d'inhibiteurs compétitifs plus sélectifs. Le mécanisme d'activation des caspases sera également discuté. Finalement, l'identification d'un site de fixation des nucléotides dans caspase-9 sera traité. Cette enzyme est activée par sa fixation à Apaf-1, formant un complexe protéique appelé apoptosome. Ce site de fixation serait impliqué dans l'inhibition de l'activité de l'apoptosome par les nucléotides. L'implication au niveau cellulaire de ce phénomène sera discutée en détail ainsi que l'éventuelle utilisation d'analogues de nucléotides à des fins thérapeutiques. La concentration en nucléotides jouerait un rôle majeur dans la régulation de l'apoptose.AIX-MARSEILLE1-BU Sci.St Charles (130552104) / SudocSudocFranceF