Identification de protéines altérées au cours du processus métastasique

Abstract

Le cancer constitue une des causes majeures de mortalité dans les pays économiquement développés où la durée moyenne de vie ne cesse de s'allonger. Afin d'identifier de nouveaux gènes susceptibles de contribuer à la progression métastasique du cancer, nous avons utilisé l'approche des micro-puces à ADN pour établir le profil d'expression génétique de lignées cellulaires tumorales isogéniques à caractère métastasique défini. L'analyse d'un premier modèle cellulaire a mis en évidence 59 gènes associés au potentiel métastasique, mais ne nous a pas permis d'identifier d'ESTs dérégulées. Nous avons donc étudié un deuxième modèle cellulaire, BSp73. De nombreux gènes (457) et ESTs (1555) sont clairement dérégulés au sein de la lignée métastasique par rapport à la lignée non métastasique. Le nouveau gène smagp (small cell adhesion glycoprotein) a été identifié à partir d'une sélection d'ESTs surexprimées. Il s'agit d'une glycoprotéine de faible poids moléculaire contenant des domaines de liaisons aux protéines 4.1 et MAGUK. SMAGP est exprimée dans la membrane latérale des structure épithéliales de tissus normaux de côlon et du sein. Dans les tumeurs invasives et peu différenciées de ces organes respectifs, l'expression de SMAGP est diminuée et délocalisée dans le cytoplasme, illustrant le potentiel de SMAGP en tant que marqueur de dé-différenciation et de progression tumorale. L'étude fonctionnelle de SMAGP par expression ectopique dans des transfectants stables a montré que SMAGP inhibe l'adhésion cellulaire à la vitronectine. Nous avons proposé que SMAGP soit impliquée dans la polarisation et l'adhésion cellulaire, et soit associée à la perte adhésion et de différenciation relatives à la progression tumorale.Cancer is one of the leading cause of death in industrialised countries, since life expectancy is constantly increasing. In order to identify new genes implicated in the metastatic progression of cancer, we have been using the DNA chip technology to establish the transcriptionnel profil of isogenic tumor cell lines with defined metastatic potential. The analysis of the first cellular model showed 59 genes associated with metastatic potential, but no deregulated ESTs were detected. We then worked on a second cellular model, BSp73. Numerous genes (457) and ESTs (1555) were clearly deregulated in the metastatic cell line in comparaison to the non metastatic cell line. The new gene smagp (small cell adhesion glycoprotein) was identified from a selected and upregulated EST. This gene code for a small glycoprotein with binding domains for protein 4.1 and MAGUKs. SMAGP is expressed in the lateral cellular membrane in epithelial structure of colon and breast normal tissue. In corresponding invasive tumours, SMAGP is downregulated and delocalised to the cytoplasma, illustrating the potential of SMAGP as de-differentiation and tumor progression marker. The function of the SMAGP protein was analysed with SMAGP stable transfectants, and it was demonstrated that SMAGP expression inhibits cellular adhesion to vitronectin. We have suggested that SMAGP is implicated in cellular polarisation and adhesion, and is associated to loss of adhesion and loss of differenciation relative to tumour progression.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF