Caractérisation de trois nouveaux gènes impliqués dans le développement et les adaptations fonctionnelles du muscle squelettique (BTBD1, SMHS1 et myoduline)

Abstract

Ce travail de thèse a été focalisé sur la caractérisation moléculaire et fonctionnelle de trois nouveaux gènes exprimés préférentiellement dans le muscle squelettique et impliqués soit dans le déterminisme musculaire pour BTBD1, soit dans les adaptations fonctionnelles du muscle lors de changement d'activité pour SMHS1 et la myoduline. L'étude de BTBD1, protéine liant la DNA topoisomérase 1 (Topo1), a montré qu'il s'agissait d'une protéine spécifiquement impliquée dans la différenciation du muscle squelettique. En effet, la surexpression d'une forme tronquée de BTBD1 dans des cellules myoblastiques, entraîne un dysfonctionnement de la différenciation musculaire, mais pas de l'adipogenèse, associée semble t'il à une dérégulation de l'activité de Topo1. L'expression des gènes de SMHS1 et de la myoduline est altérée dans les phénomènes d'atrophie et/ou d'hypertrophie musculaire du rat. Dans le cas de SMHS1, nous avons démontré son implication dans les adaptations du muscle squelettique à un changement métabolique, et cela en parallèle avec le gène de HIF-1a. La myoduline a pu être caractérisée comme étant une protéine membranaire du système musculo-tendineux. De plus, nous avons démontré in vitro, que la surexpression de la myoduline par des cellules musculaires a pour conséquence de favoriser la capacité invasive de cellules endothéliales. La myoduline semble donc posséder les caractéristiques d'un facteur pro-angiogénique, qui pourrait être restreint aux muscles squelettiques. Au final, ce travail de thèse a donc permis d'avancer la caractérisation de ces trois gènes (BTBD1, SMHS1 et la myoduline) et ouvre de nouvelles perspectives pour une meilleure compréhension des mécanismes de différenciation et de modification de la plasticité musculaire.The objective of this study was to characterise from molecular and functional points of view, three novel genes preferentially expressed in skeletal muscle and involved in muscular determination for BTBD1, or in skeletal muscle adaptations during activity modification for SMHS1 and myodulin. The study of BTBD1, a DNA topoisomerase 1 (Topo1) interacting protein, described it as an essential and specific protein for the skeletal muscle differentiation. Indeed, a truncated BTBD overexpression in myoblasts induces a myogenesis disruption, but these cells are able to promote adipogenesis. This effect may be linked to a Topo1 activity alteration. SMHS1 and myodulin gene expression is altered in rat skeletal muscle atrophy and hypertrophy. For SMHS1, it has been demonstrated that its expression level, concomitant to HIF-1a gene expression, is involved in skeletal muscle adaptations to metabolism switch. Myodulin is a membrane protein expressed in the myotendinous system. Moreover, it has been demonstrated that in vitro, myodulin overexpression by muscle cells promotes invasive capacity of endothelial cells. This protein seems to have pro-angiogenic properties which may be restricted to skeletal muscle. Based on this study, three novel genes (coding for BTBD1, SMHS1 and myodulin) have been therefore molecularly and functionally characterised, and new perspectives are now opened for a better understanding of muscular differentiation and plasticity modification.NICE-BU Sciences (060882101) / SudocSudocFranceF