Etude d'un modèle de lésions excitotoxiques du cerveau en développement (Implication de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA))

Abstract

La prévention et la neuroprotection des lésions cérébrales du nouveau-né constituent une priorité de santé publique. La leucomalacie périventriculaire (LMPV), lésion kystique de la substance blanche (SB), est la principale cause de séquelles neurologiques chez l'ancien grand prématuré. La physiopathologie de la LMPV est multi-factorielle incluant des facteurs pré- et post-natals tels que le déficit en facteurs de croissance et hormones d'origine maternelle, les infections et/ou l'inflammation et l'hypoxie-ische mie. La cascade excitotoxique serait une des principales voies responsable de la formation de la LMPV. L'acide iboténique, un agoniste des récepteurs NMDA, est utilisé comme mimétique de l'ischémie cérébrale. Chez la souris nouveau-née de souche C57/bl6, son injection intracérébrale provoque des troubles de la migration neuronale alors que chez la souris agée de 2 à 10 jours, il produit d'une part des lésions kystiques de la SB mimétiques de certains aspects de la LMPV et d'autre part des lésions de la substance grise (SG) mimétiques des lésions corticales du nouveau-né à terme. Nous avons analysé le rôle de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), de la plasmine et de l'inflammation dans la constitution des lésions induites par acide iboténique au cours du développement cérébral, au moyen de souris dont le gène du t-PA est inactivé. Nos travaux montrent que le t-PA et la microglie ne participe pas aux mécanismes responsables des troubles de la migration neuronale. En revanche, le t-PA est impliqué dans les lésions kystiques de la SB induites par une forte dose d'acide iboténique. Ces lésions sont le résultat de processus distincts d'induction et de croissance mettant en jeu le t-PA. De plus, les effets délétères du t-PA sont en partie liés à la génération de la plasmine. Cette dernière agit uniquement sur la phase de croissance. Les métalloprotéases, pouvant être activées par la plasmine, ne sont impliquées ni dans le processus de formation na dans le processus de croissance. Ces effets du t-PA sont liés à son activité fibrinolytique. Nous avons également montré que l'acide iboténique induit un processus inflammatoire caractérisé par une activation microgliale et macrophagique. Ce processus implique l'activation de la Cox-2 et surtout le t-PA. Le t-PA, via la fibrinolyse et l'inflammation, participe à la constitution des lésions de la SB induites par l'injection d'acide iboténique. L'utilisation d'inhibiteurs de ces mécanismes pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement de la LMPV.Periventricular leukomalacia (PVL), a white matter (WM) cystic lesion, is the main cause of neurological disorders in premature infant. The pathophysiology of PVL is multifactorial including maternal growth factors and hormones deficits, infection/inflammation or hypoxia-ischemia. The excitotoxic cascade is one of the main pathways implicating in PVL. The intracerebral injection of ibotenic acid, an NMDA receptor agonist, in newborn mice, induced neuronal migration disorders. In mice aged from 2 to 10 days, ibotenic acid provoked on the one hand cystic lesion in the WM and on the other hand gray matter (GM) lesions mimicking some aspects of post-ischemic cortical lesion in at term infants. We have studied, during brain development, the effects of tissue-type plasminogen activator (t-PA), plasmin and inflammation on the lesions induced by ibotenic acid using t-PA knock-out mice. Our data showed that t-PA and microglia were not implicated in neuronal migration disorders evoked by ibotenic acid. Conversely, t-PA, microglia and macrophages were involved in the formation of WM cystic lesion induced by a high dose of ibotenic acid. These lesions resulted from 2 distinct mechanisms : an early cyst induction and a subsequent cyst growth which depended on t-PA and inflammation. Moreover, plasmin converted by t-PA participated in the cyst growth phase. At least, t-PA participated in the formation of GM lesions, probably through an inflammatory process implicating macrophages. Fibrinolysis and inflammation are involved in the formation of at once WM and GM lesions induced by inracerebral of ibotenic acid. Inhibiting these deleterious pathways could prevent or reduce the lesions observed in newborns.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF