Préparation ét évaluation biologique de nanosphères et de nanaocapsules à base de copolymères polyester/polyéthylène-glycol chargées en antioestrogène

Abstract

L 'hormonothérapie des cancers oestrogéno-dépendants chez les femmes ménopausées restait majoritairement basée sur l'utilisation du Tamoxifène. Récemment, un anti-oestrogène (RU 58668) " pur" a été identifié comme capable de lever la résistance au Tamoxifène. Afin de limiter ses effets secondaires et obtenir une accumulation tumorale, nous avons formulé plusieurs préparations galéniques à base de copolymères biodégradables. Après encapsulation du RU 58668 et du Tamoxifène au sein de nanosphères ou nanocapsules a contenu huileux, les tailles obtenues mesurées par microscopie électroniques après cryofracture, restent toujours compatibles avec une extravasation qui se vérifie in vivo. Le couplage de chaînes de PEG à la surface des formulations diminue l'adsorption des opsonines, un prérequis nécessaire à la prolongation du temps de circulation plasmatique. ln vitro, des expériences utilisant des lignées cellulaires de cancer du sein humain ont montré que l' encapsulation des anti-oestrogènes retardait et prolongeait leurs activités anti-prolifératives. ln vivo, la pegylation des formulations prolonge l'activité anti-utérotrophique des anti-oestrogènes et induit une régression tumorale sur des xénogreffes à cellules de cancers du sein humain oestrogéno-sensibles (MCF-7) ou insensibles (MCF-7/Ras).Ces résultats suggèrent que l'encapsulation d'un anti-oestrogène au sein de nanoparticules constitue un système de " drug delivery " prometteurStealth nanoparticles made of polyester-PEG copolymer, nanospheres or nanocapsules with an oily core were loaded with the mixed antiestrogen 40H- Tamoxifen or the "pure" antiestrogen RU 58668. The nanoparticle size (120 to 250 nm) is compatible with a capacity to cross through the discontinous tumoral endothelium. Pegylation of aIl nanoparticles allows them to resist to the opsonization process and macrophage capture, leading to an increase of blood circulation time. Nanoparticles are characterized in vitro by a prolonged and delayed inhibition of estrogen-induced reporter gene expression in MELN cells. ln vivo, a prolonged antiuterotrophic activity of encapsulated antiestrogen occurs. ln human breast cancer MCF- 7 cells xenografts as weIl as the estradiol insensitive MCF -7/Ras cells tumors, antiestrogen loaded nanoparticles inhibit tumor growth progression. Altogether these data suggest that incorpration of an antiestrogen into long circulating systems enhance its antitumoral activity and may constitute a promising delivery system for breast cancer treatmentCHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF