Les myofibroblastes hépatiques dans la fibrose hépatique et le carcinome hépatocellulaire (source de protéases et cible thérapeutique)

Abstract

Notre laboratoire a montré que les myofibroblastes hépatiques (MF) stimulent l'invasion in vitro des cellules de carcinome hépatocellulaire (CHC) via la sécrétion d'Hépatocyte Growth Factor. Dans ce travail, nous montrons que les MF et l'HGF stimulent l'expression de la Matrice Métalloprotéinase (MMP-3) par les cellules tumorales et que la MMP-3 est impliquée dans le mécanisme de l'invasion. Nous avons démontré que la MMP-3 présentait une localisation nucléaire. Nos données montrent que seule une forme maturée de MMP-3 est résente dans le noyau, que la MMP-3 possède un signal de localisation nucléaire qui assure son transport et que son activité protéolytique dans le noyau est corrélée avec l'apoptose. Finalement, nous avons étudié le mécanisme par lequel le trans-resvératrol, un polyphénol dérivé de la vigne, inhibe la prolifération des MF induite par l'Epidermal Growth Factor. Nous montrons qu'il agit en inhibant spécifiquement la phospho-inositide dependent kinase-1 (PDK-1).Our laboratory show that hepatic myofibroblasts (MF) in vitro induce hepatocellular carcinoma cells invasion by Hepatocyte Growth Factor secretion. In our study, we show that MF and HGF induce Matrix Metalloproteinase-3 (MMP-3) expression by tumor cells and that MMP-3 is involved in invasion mechanism. We demonstrated that MMP-3 shown a nuclear localization. Our data indicate that only a mature MMP-3 form is localized into nucleus, that MMP-3 contain a nuclear localization signal which allow its transport and its proteolytic activity in the nucleus is correlated with apoptosis. Finaly, we have studied the mechanism by which trans-resveratrol, a grappe-wined derived polyphenol, inhibit Epidermal Growth Factor induced MF proliferation. We show that it act by a specific inhibition of phospho-inositide-dependent kinase-1 (PDK-1).BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF