Etude des mécanismes d'induction et de maintien de la tolérance dans des modèles d'allogreffe et de maladie auto-immune chez le rat

Abstract

La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques impliqués dans la tolérance représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes et le traitement des maladies auto-immunes. L'objet de cette thèse a consisté en l'étude des mécanismes responsables de la tolérance dans deux modèles expérimentaux chez le rat. Dans un modèle d'allotransplantation cardiaque, nous montrons qu'un nouvel immunosuppresseur, le LF15-0195, permet d'induire une tolérance spécifique du donneur et sans signe de rejet chronique, en favorisant notamment la génération de cellules T CD4+ régulatrices spécifiques d'antigène. Nous montrons ensuite que l'injection de cellules dendritiques immatures autologues en combinaison avec un traitement sous-optimal avec le LF15-0195 permet également d'induire une tolérance spécifique du donneur. Enfin, dans un modèle d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, nous montrons que le LF15-0195 induit une tolérance durable en favorisant la génération de cellules T CD4+ régulatrices.The comprehension of the immunological mechanisms leading to allograft- and self- tolerance represents a major issue to improve the success of organ transplantation and the treatment of autoimmune diseases in humans. During this Ph.D, we investigated the regulatory mechanisms responsible for tolerance in two experimental rat models. First, in a cardiac allotransplantation model, we demonstrate that a new immunosuppressant, LF15-0195, induces donor specific tolerance without any sign of chronic rejection, notably by favoring the generation of antigen-specific CD4 regulatory T cells. We then demonstrate that the injection of autologous immature dendritic cells in combination with a suboptimal treatment with LF15-0195 also induces donor-specific tolerance. Second, in an experimental model of multiple sclerosis, the experimental autoimmune encephalomyelitis, we demonstrate that LF15-0195 induces long term protection by favoring the generation of CD4 regulatory T cells.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF