Etude des mécanismes adaptateurs neuro-hormonaux et rénaux induits par différents traitements diurétiques au cours de l'insuffisance cardiaque et de l'hypertension artérielle expérimentales

Abstract

L'objectif de ces travaux est l'optimisation du traitement diurétique au cours de l'hypertension artérielle (HTA) et de l'insuffisance cardiaque (IC). Plusieurs types de diurétiques ont été évalués afin de préciser les mécanismes pouvant interférer à long terme avec leur effet : interactions avec la stimulation neuro-hormonale et phénomènes intra-rénaux d'adaptation secondaire à l'augmentation induite de la natriurèse. Dans l'IC, induite chez le rat par ligature coronaire : étude de la modulation des effets de l'indapamide sur le système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) par le blocage par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (périndopril). Puis étude de l'efficacité et du degré de mise en jeu du SRAA lors d'une administration chronique et aiguë d'un antagoniste des récepteurs AI de l'adénosine (A1AdoR) et du furosémide ayant un mécanisme d'action différent, et de les associer pour conserver une activité thérapeutique optimale lors d'un traitement prolongé. Comparaison des effets diurétiques, natriurétiques et hémodynamiques et éventuellement déterminer l'efficacité de leur association. Puis nous avons évalué les effets de l'A1AdoR, du captopril, du furosémide et de leur association sur la survie des animaux. Dans l'HTA, nous avons utilisé le rat SHR. Nous avons étudié la stimulation neuro-hormonale, le remodelage cardiovasculaire, la réactivité cardiaque et vasculaire lors de l'association bisoprolol-hydrochlorotiazide à faibles doses. Le système neuro-hormonal joue un rôle important dans le remodelage cardiovasculaire, et la combinaison de diurétiques à mécanismes d'action différents représente une voie pharmacologique et thérapeutique à explorer.The objective of this work is the optimization of the diuretic treatment during arterial hypertension (HTA) and heart failure (HF). Several types of diuretic were evaluated in order to precise the mechanisms able to interfere on the long term with their effects : interactions with neurohormonal stimulation and intra-renal phenomena of secondary adaptation to the increase induced by the natriuresis. In HF, induced in rat by coronary ligation : study of the modulation of the effects of indapamide on the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blocked by an angiotensin-converting enzyme inhibitor (perindopril). Then, study of the effectiveness and the degree of setting concerned the RAAS at the time of a chronic and acute administration of A1 adenosine receptor antagonist (A1AdoR) and furosemide having a different mechanism of action, and to associate them to preserve an optimal therapeutic activity during a long term treatment. Comparison of diuretics, natriuretics and hemodynamics effects and eventually determine the effectiveness of their association. Then we evaluated the effects of A1AdoR, captopril, furosemide and their association on animal's survival. In HTA, we used SHR rats. We studied neurohormonal stimulation, cardiovascular remodelling, and the cardia and vascular reactivity in combination with low doses of bisoprolol-hydrochlorotiazide. The neurohormonal system plays an important part in cardiovascular remodelling and diuretics combination with different mechanisms of action represents a pharmacological and therapeutic way to explore.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF