Analyse de la recombinaison des gènes TCRAD (Réarrangements radio-induits et structure des jonctions signal)

Abstract

La différenciation des thymocytes est strictement contrôlée par le réarrangement des gènes codants pour les chaînes du TCR et leur expression dans le cadre du pré-TCR ou du TCR. Les souris incapables d'assembler un pré-TCR présentent un blocage du développement des thymocytes. Nous avons montré que l'irradiation de souris CD3e-/- restaure la différenciation des thymocytes en empruntant une voie P53 dépendante et une voie P53 indépendante. En réponse à l'irradiation, il existe une dissociation temporelle de l'activation des voies de signalisations contrôlant l'expression de CD2 et la reprise de la différenciation. Ces voies sont cependant toutes deux centralisées par LAT. L'irradiation active donc les voies de signalisations préTCR like. La différenciation radio-induite s'accompagne de plus du réarrangement de novo des gènes TCRA. L'étude des jonctions signal (JS) formées lors du réarrangement des gènes TCRA ne montre pas de différences de structure entre les JS de souris sauvages ou les JS formées suite à l'irradiation. Le réarrangement TCRA radio-induit est donc probablement l'œuvre de la machinerie de recombinaison traditionnelle. Quelques soient les gènes qui réarrangent, les JS de souris wt analysées, présentent des modifications résultant majoritairement de l'action de la TdT. Il semble donc que ces modifications sont une propriété intrinsèque de la recombinaison et non le résultat d'un processus infidèle. Pour finir nous avons pu montrer une influence des protéines de réparation et de maintient de la stabilité du génôme sur la structure des JS. Nos travaux permettent donc une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la recombinaison V(D)J.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF