Matrice extra-cellulaire et resténose intra-stent. (implication de l'acide hyaluronique)

Abstract

La matrice extra-cellulaire (MEC) contrôle de nombreuses fonctions des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Parmi les composants matriciels, l acide hyaluronique (AH) joue un rôle clef. L objectif de ma thèse est de mieux comprendre l ensemble des mécanismes par lesquels l AH influence le comportement des CMLV, notamment en cas de resténose intra-stent. Nous montrons que la rapamycine un inhibiteur de la prolifération et de la migration des CMLV réduit la synthèse d AH. La modification de la composition de la MEC résultant de cet effet de la rapamycine est associée à une diminution de l adhésion des leucocytes aux CMLV. D'autre part, nous décrivons une nouvelle voie de signalisation activée par l AH et aboutissant à la migration des CMLV. Cette nouvelle voie de signalisation implique un récepteur, RHAMM, et la petite protéine G, Rac. L implication de l AH et de ses effecteurs dans la migration cellulaire et l'inflammation vasculaire en font des cibles thérapeutiques potentiels dans la prévention de la resténose intra-stent.Extracellular matrix (ECM) controls numerous arterial smooth muscle cell (ASMC) functions. Among ECM components, HA plays a key role in ASMC behaviour. The aim of my work was to identify the mechanisms by which HA could alter ASMC functions to understand its potential role in arterial pathology such as in-stent restenosis. In a first study, we shown that rapamycin not only regulated the proliferation of ASMC but reduced the production of HA by these cells. This alteration in ECM composition resulted in reduced monocyte adhesion to the ECM in cultures of ASMC. In a second study, we described a novel signalling pathway induced by HA and resulting in ASMC migration. In this pathway HA-induced migration depends exclusively on RHAMM-mediated PI3K-dependent Rac activation. The biological effects of HA in ASMC migration and arterial inflammation yield to establish HA and its effectors as potential targets to prevent in-stent restenosis.NANTES-BU Sciences (441092104) / SudocSudocFranceF