Étude d'une nouvelle molécule neuroprotectrice et optimisation d'un modèle murin d'ischémie cérébrale focale

Abstract

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont considérés comme la pathologie neurologique la plus sévère en terme de mortalité et d'infirmité. Elle constitue ainsi la troisième cause de mortalité dans les pays industrialisés (120000 cas par an en France), après les accidents cardiaques et les cancers, mais surtout la première cause de ahndicap acquis. Elle constitue donc un problème de santé public majeur. Un tiers des AVC est dû à l'occlusion de l'artère sylvienne modélisée chez la souris par occlusion de l'artère cérébrale moyenne (OACM) conduisant à une dégénérescence des cellules du cortex temporo-pariétal. Nous avons, dans ce modèle, étudié le comportement d'une protéase spécifique, la cathepsine B et montré qu'elle était précocement activée au cours de la première heure qui suit l'occlusion. Cette activation aboutissait à l'activation des caspases-1, -11 et -3. L'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la cathepsine B, le CA-074, nous a permis de réduire le volume lésé à 24 heures parallèlement à une réduction de l'activité de la caspase-3. Dasn un but thérapeutique, nous avons construit des protéines chimériques contenant XIAP (puissant inhibiteur endogène des caspases), son domaine BIR2 ou ses domaines BIR3/RING précédées du domaine PTD (protein transduction domain) du VIH-1. Ce domaine permet la traversée de la barrière hémato-encéphalique ainsi que des membranes lipidiques.Cerebral ischemia is considered as the most severe neurological pathology in term of mortality and infirmity. It constitues the third cause of mortality in industrial nations (120000 cases a year in France), after the heart attacks and the cancers, but especially the first cause of acquired handicap. It thus constitutes a major public problem of health. A third party of stoke is due to the occlusion of the sylvius artery modelled to the mouse by occlusion os the middle cerebral artery (MCAO) inducing degeneracy of the temporo-parietal cortex neurons. We studied, in this model, a specific protease, the cathepsin B, and showed that it was activated prematurely during the first hour which follows the occlusion. This activation ended in the activation caspases-1, -11 and -3. The use of a specific inhibitor of the cathepsin B, the CA 074, allowed us to reduce the 24 h infarct volume at the same time as a reduction of caspase-3 activity. In a therapeutic aim, we built chimeric proteins containing XIAP (powerful endogenous inhibitor of caspases), its domain BIR2 or its domain BIR3 / RING preceded by the PTD domain (peotein transduction domain) of the HIV 1. This domain allows the crossing of the blood brain barrier as well as the lipidic membranes.PARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocSudocFranceF