Apport des modèles animaux dans l'étude de la pathogénie du diabète de type 1 (mise au point d'un modèle canin de diabète insulino-dépendant ; étude de l'implication du mimétisme moléculaire par immunisation ADN chez la souris NOD et le chien)

Abstract

Le diabète de type 1 (DT1) résulte de la destruction autoimmune des cellules insulinosécrétrices du pancréas. Cette destruction impliquerait surtout les lymphocytes T CD4+ de sous-type Th1 et les lymphocytes T CD8+ de sous-type Tc1 autoagressifs et serait influencée par des facteurs environnementaux qui interviendraient en initiant ou en modulant la réponse autoimmune. Le mécanisme de mimétisme moléculaire entre un peptide microbien et un autoantigène pourrait expliquer, dans certains cas, l'action des facteurs environnementaux sur le déclenchement ou la modulation de la maladie. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence d'une protéine mimétique d'un autoantigène du DT1, la décarboxylase de l'acide glutamique de 65 kDa (GAD65), présentée par les cellules dendritiques cutanées sur la modulation du processus autoimmun, chez la souris NOD et le chien. Afin de cibler préférentiellement les cellules dendritiques de la peau, nous avons utilisé la technique du gene-gun qui correspond à l'administration intracutanée de microparticules d'or coatées avec de l'ADN plasmidique. Parallèlement, nous avons développé un modèle de diabète insulino-dépendant induit par de faibles doses de streptozotocine (STZ) chez le chien et testé l'effet d'une vaccination ADN par gene-gun codant pour la GAD65 humaine sur l'apparition de ce diabète expérimental. Chez la souris NOD, nous avons identifié un déficit fonctionnel des cellules dendritiques cutanées qui pourrait être impliqué dans l'altération des mécanismes immuno-régulateurs conduisant à l'initiation du processus autoimmun. Chez le chien sain, nos résultats suggèrent que l'expression cutanée de la GAD65 humaine conduit à l'activation d'un mécanisme de tolérance périphérique vis-à-vis de l'autoantigène. L'activation d'une réponse T régulatrice de sous-type Th2 chez la souris BALB/c et la protection de 2 chiens/ 3 du diabète induit par de faibles doses de STZ, après l'immunisation ADN, suggèrent un impact immunorégulateur des peptides mimétiques d'autoantigènes comme la GAD, présentés par les cellules dendritiques cutanées, sur l'initiation de la réponse autoimmune destructrice.NANTES-BU Sciences (441092104) / SudocSudocFranceF