Fonctions ubiquitine-dépendantes de la déacétylase HDAC6

Abstract

Avant le début de ma thèse, le laboratoire avait découvert et caractérisé HDAC6, une histone déacétylase atypique qui possède deux domaines déacétylase et peut interagir directement avec l'ubiquitine, grâce à son domaine ZnF-UBP. De plus, le laboratoire avait montré que HDAC6 interagit avec UFD3/PLAP, un régulateur du turnover de l'ubiquitine, et p97/VCP, un homologue murin de la chaperonne de levure Cdc48p. Cependant, aucune fonction biologique n'était connue pour HDAC6, notamment dans la voie d'ubiquitination des protéines. Nous avons tout d'abord observé que la surexpression de HDAC6 ralenti la dégradation des protéines polyubiquitinées, via son ZnF-UBP, son domaine de liaison à l'ubiquitine. Grâce a une série d'expériences, nous avons pu montrer que les complexes HDAC6-p97/VCP régulent directement la stabilité des protéines poly-ubiquitinées. L'accumulation intracellulaire de protéines poly-ubiquitinées peut être toxique pour les cellules si aucune réponse cellulaire n'est engagée. En réalité, une telle accumulation active le facteur de transcription Heat Shock Factor 1 (HSFI) afin de promouvoir la survie de la cellule. Grâce à ces considérations, nous avons découvert que HDAC6 et p97/VCP contrôlent la réponse cellulaire à l'accumulation de protéines poly-ubiquitinées.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF