Etude de l'expression de défauts d'activité de la chaîne respiratoire mitochondriale (analyse des mécanismes de compensation au niveau de la mitochondrie et de la cellule)

Abstract

Ce travail s'intéresse à l'étude des oxydations phosphorylantes et les répercussions d'un défaut de la chaîne respiratoire sur (i) les flux énergétiques mitochondriaux, (ii) l'organisation du réseau mitochondrial, (iii) la biogenèse mitochondriale. Nous avons montré qu'en réponse à un défaut enzymatique spécifique, comme c'est le cas dans les pathologies mitochondriales, le flux des oxydations phosphorylantes reste constant grâce à des compensations au niveau de l'ajustement de l'état redox du cytochrome c et du co-enzyme Q. Dans des cellules vivantes, l'inhibition de l'activité de la chaîne respiratoire induit un remodelage de l'architecture de la mitochondrie, nous proposons un modèle descriptif des signaux métaboliques impliqués. Enfin, nous observons une augmentation de la quantité de mitochondrie dans le muscle de patient atteint de déficits sévères. Ce phénomène de biogenèse mitochondriale est dépendant de la production intracellulaire d'oxyde nitrique. L'ensemble de ces résultats décrivent l'expression séquentielle du défaut d'activité de la chaîne respiratoire et mettent en évidence plusieurs mécanismes de compensation jouant un rôle dans la physiopathologie mitochondriale.This work concerns the study of mitochondrial oxidative phosphorylation, and the repercussion of respiratory chain activity defects on (i) mitochondrial energy fluxes, (ii) mitochondrial network organization, and (iii) mitochondrial biogenesis. Firstly, we show that in response to a specific enzymatic defect, as occurs in mitochondrial diseases, the flux of oxidative phosphorylation is maintained constant by compensatory adjustments of the redox state of cytochrome c and coenzyme Q. In living cells, the inhibition of respiratory chain activity resulted in the remodelling of mitochondrial structure and we provided a descriptive model to analyze the underlying metabolic signals. Lastly, we observed the accumulation of mitochondria, in the muscle of patients carrying a severe defect. This phenomenon of mitochondrial biogenesis induction was dependent on intracellular nitric oxide production. Taken together, these results describe the sequential expression of a respiratory chain activity defect, and evidence a series of addtive mechanisms of compensation that could play a role in mitochondrial physiopathology.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF