Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux inhibiteurs de la FAAH potentiellement utilisables dans le traitement du cancer de la prostate

Abstract

Le cancer de la prostate est le cancer en incidence le plus fréquent chez l'homme : en effet, plus de 40 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France, soit 25 % de l'ensemble des nouveaux cas de cancers masculins. Avec près de 10 000 décès par an, il représente la deuxième cause de décès par cancer chez l'homme après le cancer du poumon et son incidence clinique est en nette progression dans les pays industrialisés, puisque la mortalité liée au cancer prostatique a augmenté de plus de 23 % au cours des vingt dernières années. Il résulte d'une prolifération anarchique de cellules anormales au sein du tissu prostatique. Ces cellules dérivent toutes d'un même clone, cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant d'ignorer les signaux régulateurs de croissance et de croître de manière incontrôlée. Les traitements actuels, basés sur l'utilisation d'anticancéreux classiques, présentent de nombreux effets secondaires, tels qu'un manque de sélectivité et une toxicité importante. De plus, ils se révèlent totalement inefficaces au stade hormono-indépendant de la maladie (échappement au traitement). Une des voies de recherche envisagées pour traiter le cancer de la prostate à ce stade repose sur l'obtention de nouvelles molécules capables d'amener progressivement les cellules cancéreuses prostatiques vers une mort programmée et de cibler plus particulièrement les cellules tumorales devenues androgéno-indépendantes. Le système endocannabinoïde représente une cible thérapeutique originale pour l'élaboration de tels composés. La pharmacologie moderne des cannabinoïdes a débuté en 1964 avec la découverte du principal constituant psychoactif du cannabis, le delta-9-tétrahydrocannabinol (Delta-9-THC). L'étude des cannabinoïdes exogènes a ensuite révélé l'existence de récepteurs spécifiques aux cannabinoïdes : le récepteur CB1, majoritairement exprimé au niveau du système nerveux central, et le récepteur CB2, exprimé au niveau périphérique. Cette découverte a conduit à la recherche puis à l'identification de substances endogènes, appelées endocannabinoïdes, produites naturellement par l'organisme et agissant sélectivement au niveau de ces récepteurs. Le principal représentant des endocannabinoïdes, l'anandamide, semble jouer un rôle important dans le contrôle de la prolifération des cellules tumorales prostatiques. Il active, via les récepteurs CB1 et CB2, des voies de transduction permettant la régulation de la croissance cellulaire, participe au contrôle de la prolifération des cellules tumorales et conduit à leur apoptose. Ce composé possède en outre des propriétés antiémétiques et antinociceptives, dont la synergie avec des effets antiprolifératifs pourrait se révéler extrêmement intéressante dans la lutte anticancéreuse. Toutefois, l'activité pharmacologique de l'anandamide est de courte durée car régulée par une enzyme, la fatty acid amide hydrolase (FAAH). Dans le cadre de nos recherches, nous avons donc envisagé de synthétiser des inhibiteurs de la FAAH, afin de renforcer et de prolonger l'activité anti-proliférative et/ou pro-apoptotique de l'anandamide vis-à-vis de lignées cancéreuses prostatiques humaines. Nos travaux se sont appuyés sur des études de cristallisation et de modélisation moléculaire mettant en évidence une analogie conformationnelle entre la chaîne grasse de l'anandamide et des motifs aromatiques convenablement substitués. Ainsi, nous avons développé plusieurs séries de composés possédant une structure biphényle substituée par des hétérocycles de type imidazole et imidazoline, ou encore par une fonction carboxamide ou urée (pipéridinique, aminocyclohexylanique ou morpholinique). Lors des tests pharmacologiques, ces composés ont révélé de bonnes activités inhibitrices sur la FAAH, que nous avons tenté d'améliorer par l'introduction d'un groupement fonctionnel supplémentaire sur l'un des cycles de l'ensemble biphényle. Parallèlement à ces travaux de synthèse, nous avons étudié la possibilité de déterminer l'activité inhibitrice de ces composés par HPLC. Le potentiel antiprolifératif de ces inhibiteurs de la FAAH a ensuite été évalué sur différentes lignées de cellules cancéreuses prostatiques.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF