Le gène Abcd2, une cible thérapeutique pour l Adrénoleucodystrophie liée à l X (régulation par les fibrates, le 4-phénylbutyrate et l hormone thyroïdienne T3)

Abstract

L X-ALD est une maladie génétique neurodégénérative caractérisée par une accumulation d acides gras à très longue chaîne. Le gène ABCD1, dont la mutation est responsable de la maladie, code pour ALDP, un hémi-transporteur ABC de la membrane peroxysomale. ALDRP, codé par le gène ABCD2, est son plus proche homologue et présente une redondance fonctionnelle partielle avec ALDP. L induction de l expression du gène ABCD2 par un traitement pharmacologique est donc envisagée pour compenser la déficience d ALDP. Nous avons montré chez les rongeurs, que les fibrates, le 4-PBA et la T3 induisent l expression d Abcd2 dans le foie mais pas dans le cerveau (sauf in vitro dans des cellules gliales avec le 4-PBA et la T3). Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette régulation ont été précisés : les fibrates agissent via PPAR le 4-PBA par une inhibition d activité HDAC et la T3 via TR qui interagit avec un motif DR-4 du promoteur d Abcd2.X-ALD is a genetic neurodegenerative disease characterized by an accumulation of very-long-chain fatty acids. The ABCD1 gene, which is responsible for the disease, encodes for a peroxisomal ABC half-transporter. ALDRP, encoded by the ABCD2 gene, is the closest homolog of ALDP and is partially functionnaly redundant with ALDP. So, the induction of the Abcd2 expression by a pharmacological treatment is considered in order to compensate for the ALDP deficiency. We have shown in rodents that fibrates, 4-PBA and T3 can induce expression of Abcd2 in liver but not in brain (or in vitro in glial cells treated with 4-PBA or T3). The molecular mechanisms of these regulations have been studied : fibrates act via PPAR , 4-PBA by inhibition of HDAC and T3 via TR which interacts with a DR-4 motif in the Abcd2 promoter.DIJON-BU Sciences Economie (212312102) / SudocSudocFranceF