Signalisation moléculaire par le système de réparation des mésappariements de l'ADN et l'agent anticancéreux cisplatine (étude des intéractions protéine MutS-composé de lésion du cisplatine)

Abstract

Le système de réparation des mésappariements de l ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité de l agent anticancéreux cisplatine en activant une voie apoptotique. La déficience de ce système de réparation est reliée in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Afin de définir le lien entre la cytotoxicité du cisplatine et le fonctionnement du système MMR, nous avons étudié l interaction de la protéine MutS du système MMR bactérien avec un composé de lésion du cisplatine (formé lorsqu une base non complémentaire est incorporée en face de l une des deux guanines platinées appartenant à l adduit intrabrin d(GpG)).Mon travail a porté essentiellement sur i) une étude des propriétés biochimiques ATP-dépendantes de MutS en présence d un composé de lésion du cisplatine ii) une étude d interaction entre plusieurs composés de lésion du cisplatine et la protéine HMGB1 qui est bien connue comme pouvant inhiber l accessibilité des lésions majoritaires du cisplatine à des protéines de réparation.Notre étude a été réalisée par des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de spectroscopie (résonance plasmonique de surface). Nous montrons qu un composé de lésion du cisplatine module les propriétés ATP-dépendantes de MutS, un résultat inattendu étant qu il inhibe le relargage de MutS de l ADN. Un composé de lésion pourrait donc jouer un rôle dans la signalisation MMR-dépendante en modulant les stades précoces de l initiation de la réparation ce qui est en accord avec le modèle dit de signalisation directe MMR-dépendante .ORLEANS-BU Sciences (452342104) / SudocSudocFranceF