Conception rationnelle d'un agoniste non peptidique central des récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine pour l'étude des comportements d'attachement

Abstract

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une classe génomique, structurale et fonctionnelle majeure. La compréhension des interactions ligand-récepteur représente un enjeu thérapeutique et fondamental capital. Nous nous proposions de relever le défi de concevoir rationnellement un agoniste non peptidique d'un RCPG de peptide. Les RCPG de la vasopressine (AVP) et de l'ocytocine (OT) sont notre modèle d'étude. Ces hormones régulent divers aspects du comportement social des mammifères, dont l'attachement. Notre approche combinant modélisation moléculaire et relations structure-activité (RSA) des ligands non peptidiques a été menée en trois temps : 1 consolider le modèle d'interactions ligand-récepteur, 2 explorer les mécanismes de la transition agoniste-antagoniste, 3 concevoir un agoniste central et biodisponible. Les résultats illustrent la subtilité des mécanismes supramoléculaires mis en jeu, avec d'importantes différences entre récepteurs très homologues.G protein-coupled receptors (GPCR) form an important genomic, structural and functional protein class. From a therapeutic as from a fundamental viewpoint, understanding the dynamics of ligand-receptor interactions remains a challenge. Our goal is to rationally design a nonpeptide agonist for a peptide GPCR. Vasopressin (AVP) and oxytocin (OT) receptors represent our model and targets. These hormones are involved in the central control of various aspects of mammals social behaviours, including affect and attachment. Our approach combines molecular modelling and nonpeptide ligands structure-activity relationships (SAR). It was conducted in three steps : 1 to consolidate the ligand-receptor interactions model, 2 to investigate the agonist-antagonist switch mechanisms, 3 to design a central, specific and bioavailable agonist. Results highlight the fine tuning of supramolecular interactions even among highly homologous receptor subtypes.STRASBOURG ILLKIRCH-Pharmacie (672182101) / SudocSudocFranceF