Mécanismes impliqués dans la régulation de la biogenèse mitochondriale de tumeurs rénales (carcinomes à cellules claires et oncocytomes)

Abstract

Le but de ce travail était de comprendre les mécanismes liés aux déficiences mitochondriales dans les cancers.Dans des tumeurs rénales graves, les CRCC, l absence du gène vhl fonctionnel est corrélée à la diminution des complexes des OXPHOS. La stabilisation du facteur de transcription HIF ("Hypoxia-inducible factor") due à la déficience de vhl doit être associée à une augmentation de la production de ROS pour induire ce phénomène. Si HIF est stabilisé par du CoCl2, celui-ci peut exercer un effet toxique additionnel en inhibant le clivage du précurseur d'une sous unité de la cytochrome c oxydase, la COX4, et empêcher ainsi l'assemblage de ce complexe. Dans les oncocytomes rénaux, tumeurs bénignes caractérisées par une prolifération mitochondriale, l'identification de mutations de l'ADN mitochondrial du complexe I et/ou du complexe IV suggère que la prolifération soit due à une induction de la biogenèse similaire à celle observée dans des pathologies mitochondriales typiquesThis thesis aimed at better understanding the origins of mitochondrial disorders in renal tumors. The CRCC that are often associated with poor prognosis in patients, and characterized by vhl invalidation, exhibit a decrease in OXPHOS complexes. This phenomenon could be due both to HIF (Hypoxia-inducible factor) stabilization induced by the lack of pVHL in CRCC and to an increase in ROS production. HIF can also be stabilized by cobalt treatment but this compound brings additional toxic effects, since it inhibits the processing of a precursor of the cytochrome c oxidase 4 subunit and therefore prevents the cytochrome c oxidase assembly.On the opposite, renal oncocytoma, that are non-malignant tumors are characterized by mitochondrial proliferation. We identified mutations in mitochondrial DNA genes of complex I or IV, which might suggest that the mitochondrial proliferation in these tumors is similar to that observed in typical mitochondrial pathologiesLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF