Étude de l'impact de mutations du domaine de liaison à l'ADN sur les fonctions du récepteur des androgènes dans le cancer de la prostate

Abstract

Les objectifs de ma thèse ont été d étudier deux mutations du domaine de liaison à l ADN (DBD) du récepteur des androgènes (RA) détectées dans le cancer de la prostate (CaP). La mutation T575A affecte la liaison à l ADN du RA muté et le recrutement de co-régulateurs, conduisant probablement à la formation d un complexe d activation transcriptionnelle distinct de celui formé par le RA sauvage. D autre part, une insertion de 23 acides aminés entre les deux doigts de zinc du DBD, provoque un défaut de localisation nucléaire du récepteur muté (AR23) et lui confère de nouvelles propriétés cytoplasmiques. Sa localisation atypique sous forme d agrégats au niveau des membranaire le placerait au cœur de la signalisation cellulaire à l interface entre l apoptose et la prolifération cellulaire. L ensemble des ces résultats montre les différentes fonctions qui peuvent être affectées par une mutation au niveau du DBD du RA et l impact potentiel de telles mutations sur l évolution de CaP.The objectives of my thesis were to study two mutations naturally occurring in the DNA binding domain (DBD) of the androgen receptor (AR). These two mutations were detected in prostate cancer (PCa). The T575A mutation modifies the binding of th receptor to the DNA and the recruitment of Co-regulators, probably leading to the formation of a distinct transcription complex from that formed by wild AR. The second mutation, an insertion of 23 amino acids between the two zinc fingers of the DBD, causes a defect of nuclear localization of the mutated receptor (AR23). Instead, the AR23 forms cytoplasmic aggregates that localize in the membrane compartment of the cell. This atypical localization confers to the AR23 new cytoplasmic properties and places AR23 at the interface between apoptosis and cellular proliferation. These results show various functions which can be affected by a single mutation in the DBD of the AR and the potential impact that such mutation may have on the PCa progression.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF