Fibrose pleurale expérimentale (rôle de transforming growth factor (TGF)-b1 et des agents anticancéreux (bléomycine))

Abstract

Les liens entre fibrose et plèvre sont importants. Outre la pleurodèse, volontairement induite ou non, la plèvre viscérale peut être le siège de fibroses massives responsables de fibrothorax à la morbidité lourde. La région sous-pleurale est aussi le point de départ géographique de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sans qu aucun lien n ait été établi jusqu alors entre les deux. Nous avons développé un modèle de fibrose pleurale, sévère et progressive, induite par le transfert du gène de Transforming Growth Factor (TGF)-b1 aux cellules mésothéliales. L accumulation de collage ne au niveau de la plèvre mais aussi dans la région sous-pleurale y est secondaire à une transformation des cellules mésothéliales en myofibroblastes (transformation mésothélio-fibroblastoïde -TMF-). Ces résultats suggèrent l implication du mésothélium pleural non seulement dans la fibrose pleurale mais également dans la FPI. Nous avons également étudié le rôle des nanoparticules de carbone (NPs, -carbon black ou noir de fumée-), particules "ultrafines" de la pollution et de la fumée de cigarette, sur le pouvoir fibrosant de la bléomycine (BL), agent cytotoxique connu pour ses effets secondaires fibrosants sur le poumon humain. Nous avons montré que les NPs n aggravent pas la fibrose pulmonaire induite par la BL alors que la co-administration BL/NPs est nécessaire à l établissement d une fibrose pleurale. Cette fibrose est, comme dans le modèle précédent, progressive et caractérisée par un dépôt de collagène au niveau pleural et sous-pleural. Nos travaux in vitro sur culture primaire de cellules mésothéliales nous ont permis de confirmer le rôle clé de ces cellules dans le processus de fibrogenèse. Ce travail novateur sur la fibrogenèse pleurale peut aboutir à terme à des applications thérapeutiques de la fibrose pleurale voire de la FPI en utilisant les cellules mésothéliales comme cible.Links between pleura and fibrosis are important. Apart from pleurodesis, visceral pleura can be the site of severe fibrosis leading to fibrothorax associated with a high morbidity. Subpleural parenchyma is also the anatomical region of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) initiation although no link has been established between both. We developed a model of severe and progressive pleural fibrosis, induced by adenovirus-mediated gene transfer of Transforming Growth Factor (TGF)-b1 to mesothelial cells. In this model, collagen accumulation within the pleura but also within the subpleural parenchyma is the result of the transformation of mesothelial cells into myofibroblasts (mesothelio-fibroblastoid transformation -MFT-). This suggests the involvement of pleural mesothelium not only in pleural fibrosis but also possibly in IPF. We also studied the role of carbon nanoparticles (CN, carbon black), ultrafine particles found in ambient pollution or cigarette smoke, on fibrosis induced by bleomycin (BL), a cytotoxic agent known for its fibrotic side effects on human lungs. We showed that CN do not worsen BL-induced pulmonary fibrosis whereas BL+CN co-administration is needed to induce pleural fibrosis. This fibrosis is, as in the first model, progressive and characterized by collagen deposition within the pleura and the subpleural parenchyma. Our in vitro work on primary mesothelial cells confirms the key role of these cells in fibrogenesis. This innovative work on pleural fibrogenesis could lead to therapeutic applications for pleural fibrosis and even maybe IPF by using mesothelial cells as target.DIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF