Altérations génétiques et épigénétiques dans le cancer colique sporadique

Abstract

Les cancers sont le plus souvent la conséquence d un défaut des voies de régulations impliquées dans la survie ou la mort cellulaire. Nous avons pu démontrer sur une base de population de 586 adénocarcinomes coliques, suivis par le registre bourguignon des cancers digestifs que la mutation activatrice d au moins un des trois gènes de la voie des MAP Kinases (KRAS, BRAF, PI3KCA) était associée a une moins bonne survie chez les patients porteurs d une tumeur sans instabilité des microsatellites. Nous avons également analysé sur cette base de population la méthylation de l ADN (caractérisation du phénotype CpG Island Methylator Phenotype CIMP). Trois groupes de méthylation ont été définis (No-CIMP, CIMP-Low, CIMP-High). Les cancers MSS/No-CIMP et MSS/CIMP-Low montraient des caractéristiques cliniques et génétiques similaires mais influençaient la survie de façon différente. Plus le niveau de méthylation était élevé, moins bonne était la survie des patients. Cette étude souligne l effet pronostique péjoratif de la méthylation chez les patients MSS et la nécessité d identifier les 3 groupes de méthylation. Ces travaux tirent leur importance de l utilisation récente, dans le traitement du cancer, de thérapeutiques dites ciblées dirigées des protéines impliquées dans la transduction du signal du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire. L identification des mécanismes d activation des voies de signalisation et la caractérisation des altérations épigénétiques impliquées dans le cancer colique représentent donc des étapes fondamentales dans la connaissance des facteurs moléculaires pouvant moduler la prise en charge thérapeutique des patients.Cancer cells are often the result of alterations in signalling pathways implicated in cell survival or apoptosis. We successfully demonstrated in a population base of 586 colon adenocarcinomas, followed by the cancer registry of Burgundy, that activating mutation of at least one of the three genes from the MAPK signalling pathway (KRAS, BRAF, PI3KCA) was associated with a lower survival in patients bearing a tumour without microsatellite instability. In a second study, DNA Methylation, an epigenetic alteration, was evaluated in the population base (characterization of the CpG Island Methylator Phenotype). Three subgroups of methylation phenotype were identified (No-CIMP, CIMP-Low, and CIMP-High). The clinico-pathological features of cancers with MSS/No-CIMP and MSS/CIMP-Low were quite similar, but they affected survival to different degrees. The higher the level of methylation, the poorer the survival. Our work clearly showed the prognostic effect of methylation in MSS patients and the need to distinguish between the 3 groups of CIMP. These studies are all the more important since the recent use of targeted therapies against proteins from the signal transduction system have recently been used in cancer treatment. The identification of activating mechanisms of signalling pathways and the characterisation of epigenetic alterations involved in colon cancer are fundamental to the understanding of the molecular factors involved in colorectal cancer. Knowledge of these will have an impact on patient response and follow-up.DIJON-BU Sciences Economie (212312102) / SudocSudocFranceF