Génétique moléculaire des tumeurs bénignes et malignes des gaines nerveuses périphériques chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1

Abstract

Avec une incidence estimée à une naissance sur 3500 la neurofibromatose de type 1 est l une des maladies génétiques à transmission autosomique dominante les plus fréquentes. Les signes cliniques sont très variables même au sein d une famille ; cependant la présence de neurofibromes, tumeurs bénignes des gaines nerveuses périphériques, reste pathognomonique de cette maladie. Il est classique de distinguer les neurofibromes cutanés des neurofibromes plexiformes qui seuls peuvent se transformer en tumeurs malignes des gaines nerveuses (MPNST) ou neurofibrosarcomes, de très mauvais pronostic. Les mutations du gène NF1 à l origine de la maladie sont très hétérogènes et, à ce jour, aucune relation génotype-phénotype n a pu être démontrée. De même, les mécanismes moléculaires régulant le développement et l évolution des neurofibromes chez les patients restent à élucider. Dans cette optique, nous avons réalisé une analyse ciblée puis à grande échelle du transcriptome de neurofibromes plexiformes et de neurofibrosarcomes ainsi que l étude de l expression d une quinzaine de gènes localisés à proximité du gène NF1 et délétés avec ce dernier dans les syndromes microdélétionnels. Les résultats obtenus nous ont permis de définir une signature moléculaire constituée de 5 gènes prédictive du risque d évolution vers la malignité des neurofibromes plexiformes et d identifier un certain nombre de voies et de gènes plus particulièrement impliqués dans la genèse des neurofibromes plexiformes et leur transformation en MPNSTs apportant ainsi de nouvelles données permettant d envisager la mise en place de thérapeutiques ciblées.NF1 is one of the most common autosomal dominant disorder occurring in man, affecting 1 in every 3,500 newborn infants.The hallmarks of NF1 vary widely even within a family but the presence of neurofibromas, benign peripheral nerve sheaths tumors, remains pathognomonic of the disease. It is traditional to distinguish cutaneous neurofibromas and plexiform neurofibromas which alone can progress to malignant peripheral nerve sheaths tumor (MPNST) also known as neurofibrosarcoma with a very poor prognosis.The NF1 gene mutations causing the disease are very heterogeneous and, to date, no genotype-phenotype relationship has been demonstrated.The molecular mechanisms that regulate the development and evolution of neurofibromas in patients remain unclear.In this context, we conducted targeted and large-scale analysis over Plexiform neurofibromas and neurofibrosarcoma s transcriptome. We also studied expression of a fortnight of genes located near the NF1 deleted gene and with it the microdeletional syndromes. The results have enabled us to define a molecular signature of 5 genes predictive of the risk of Plexiform neurofibromas progression to malignancy and identify a number of pathways and genes specifically involved in the genesis of Plexiform neurofibromas and MPNSTs transformation thus providing new data to consider the introduction of targeted therapiesPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF