Expression, localisation et régulation des transporteurs ABC et des cytochromes P450 au niveau de la barrière hémato-encéphalique humaine

Abstract

Le passage cérébral d un composé peut être freiné par les transporteurs ABC et les enzymes exprimés au niveau des cellules endothéliales des capillaires cérébraux. L expression relative des transporteurs ABC au niveau de la barrière hémato-encéphalique(BHE) humaine est inconnue tout comme celle des cytochromes P450(CYP). Nous avons établi un profil d expression des gènes codant pour des transporteurs ABC, des CYPs et certains facteurs de transcription au niveau de microvaisseaux cérébraux humains issus de neurochirurgie. Les gènes codant pour la BCRP, le CYP1B1 et AhR sont majoritairement exprimés. Nous avons aussi participé à la caractérisation de la lignée hCMEC/D3. Nous avons mis en évidence l existence d une voie de régulation faisant intervenir AhR et impliquée dans la régulation de l expression des gènes CYP1A1 et CYP1B1. Enfin nous avons établit une cartographie de l expression des gènes codant pour les transporteurs ABC dans différentes régions cérébrales humaines.The brain uptake of a drug can be reduced by ABC transporters and enzymes expressed in endothelial cells of brain microvessels. Relative expression of ABC transporters and cytochromes P450 (CYP) has never been investigated at the adult human BBB. We have established the expression patterns of the gene encoding some ABC transporters, CYPs and transcription factors using isolated human brain microvessels from neurosurgery. The genes encoding BCRP, CYP1B1 and the transcription factor AhR are mainly expressed. We investigated the expression of the same genes in the hCMEC/D3 cell line, an in vitro model of the human BBB. We shown that the AhR-mediated regulatory pathway is involved in the induction of CYP1A1 and CYP1B1 genes expression in this cell line. Finally, in a third study, we investigated the transcript expression profile of several ABC transporters in different areas of the adult normal brainPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF