Génétique du rat hypertendu de souche lyonnaise (étude des chromosomes 13 et 17 à l aide d une approche consomique)

Abstract

L hypertension artérielle essentielle est une maladie polyfactorielle résultant de l interaction entre de multiples facteurs génétiques et environnementaux qui restent, pour la plupart, à déterminer. Le rat génétiquement hypertendu de souche lyonnaise (LH) est un modèle d hypertension essentielle qui présente également des signes évoquant un syndrome métabolique (surcroît pondéral, hyperlipidémie spontanée et augmentation du rapport insuline/glucose plasmatique). Une analyse de coségrégation effectuée chez des hybrides de seconde génération issus du croisement entre rats LH et rats normotendus LN a mis en évidence des loci quantitatifs d intérêt (QTLs) influençant la pression artérielle sur les chromosomes 13 et 17. Afin de déterminer l importance fonctionnelle des chromosomes 13 et 17, nous avons substitué, chez des rats LH, chacun de ces chromosomes par le chromosome correspondant provenant de rats normotendus Brown Norway (BN). Ces souches, dites consomiques, ainsi que les souches parentales LH et BN ont été phénotypées. Ce travail a montré l influence du chromosome 17 sur le poids corporel et la pression artérielle du rat LH. En particulier, il explique presque totalement l hypertriglycéridémie spontanée de ce modèle. Quant au chromosome 13, il est un déterminant majeur de l hypertension, de la protéinurie et de l hyperlipidémie du rat LH, et ce sans changement de l activité rénine plasmatique. En conclusion, la création de ces souches consomiques a précisé sur le plan fonctionnel les données de l analyse de liaison. Elle constitue une base pour générer des souches congéniques chevauchantes qui devraient permettre l approche des gènes impliqués dans l hypertension du rat LHEssential hypertension is a multifactorial disease resulting from the interaction between genetic and environmental factors that are, mostly, unknown. Genetically hypertensive rats of the Lyon strain (LH) associate high blood pressure and signs of metabolic syndrome (overweight, spontaneous hyperlipidemia and increased insulin-to-glucose plasma ratio). A genetic mapping study in 2nd generation hybrids derived from a cross between LH and Lyon Normotensive (LN) showed the existence of quantitative trait loci (QTLs) influencing blood pressure on chromosome 13 and 17. In order to determine the functional importance of these chromosomes, we substituted, in LH rats each of them by the corresponding chromosome from normotensive Brown Norway (BN) rats. These consomic strains and the parental strains (LH and BN) were carefully phenotyped. This work showed the influence of chromosome 17 on body weight and blood pressure of LH rats. In addition, chromosome 17 appeared to explain quasi totally the spontaneous hypertriglyceridemia of this model. Chromosome 13 was demonstrated to be a major determinant of hypertension, proteinuria and hyperlipidemia in LH rats, independently of any change in plasma renin activity. In conclusion, these consomic strains were useful to evaluate the functional importance of the QTLs identified by the linkage analysis. They also constitute a good basis for the generation of the multiple overlapping congenic strains which are necessary to focus on the genes involved in the hypertension of the LH ratLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF