Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs peptidomimétiques de la dimérisation de la protéase du VIH-1 et d antagonistes de avb3-intégrines

Abstract

Dans le chapitre I, des peptidomimétiques ont été introduits dans des pinces moléculaires inhibitrices de la dimérisation de la Protéase de types sauvage et mutées du VIH-1. La protéase du VIH-1 (PR) est un homodimère constitué de deux sous-unités identiques de 99 acides aminés. Le feuillet b à 4 brins antiparallèles formé par les extrémités C- et N- terminales de chacun des monomères de la PR stabilise le dimère et est très conservé. En ciblant cette interface de dimérisation avec des pinces moléculaires, la protéase dimerique du VIH-1 est perturbée avec perte de l'activité. Nous décrivons ici la synthèse et l'activité inhibitrice contre la PR de types sauvage et mutées du VIH-1 de nouvelles pinces moléculaires contenant des fragments peptidomimétiques. Dans le chapitre II, des peptidomimétiques cycliques contenant une unité dicétopipérazine (cis et trans) et la séquence RGD, ont été préparés en phase liquide, et testés en tant que ligands sélectifs pour les intégrines avb3 et avb5.In the Chapter I, peptidomimetics were introduced in molecular tongs as dimerization inhibitors of wild-type and mutated HIV-1 Proteases. HIV-1 protease (PR) is a homodimer of two identical 99-amino acid subunits. The antiparallel ß-sheet formed by interdigitation of N- and C-terminal strands of each protease monomer contributes to the stabilizing force of the dimer and is highly conserved. By targeting this dimerization interface with constrained molecular tongs, HIV-1 protease dimer is disrupted with loss of activity. We describe here the synthesis, the enzyme inhibitory activity against wild-type and mutated HIV-1 PR, of new molecular tongs containing amino acid mimetic fragments. In the Chapter II, diketopiperazine scaffold was introduced in cyclic RGD peptidomimetics, as new integrin inhibitors. Cyclic peptidomimetics containing a bifunctional diketopiperazine unit (cis and trans) and the RGD sequence, were prepared and tested as selective ligands for the integrins avb3 and avb5.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF