Rôle de la voie de la cyclooxygénase dans le contrôle du tonus vasculaire lors de situations normales et inflammatoires

Abstract

L inhibition de l activité de la cyclooxygénase-2 par les Coxib est associée à des risques d accidents cardiovasculaires. Ces observations ont révélé l importance de la voie de la cyclooxygénase dans le système vasculaire. Le travail présenté dans cette thèse décrit le rôle des prostanoïdes dans le contrôle du tonus des vaisseaux isolés lors de situations normales et inflammatoires. Nous avons étudié les activités des cyclooxygénases et nous avons caractérisé les différents récepteurs aux prostanoïdes impliqués dans ces réponses. Ainsi nous avons induit l expression de la cyclooxygénase-2 in vitro dans des artères mammaires humaines et in vivo dans l aorte de lapin. L induction de la cyclooxygénase-2 provoque une réduction des vasoconstrictions induites par la noradrénaline. Cet effet est accompagné par une augmentation de la synthèse des prostaglandines I2 et E2. Les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 diminuent la production de ces prostaglandines, restaurent et potentialisent le tonus vasculaire induit par la noradrénaline. Lors de situations normales, la prostaglandine E2 provoque des effets vasoactifs différents. Nous avons montré pharmacologiquement que la prostaglandine E2 induit la contraction des artères mammaires via le récepteur EP3 et qu elle provoque la relaxation des veines pulmonaires et saphènes humaines en activant des récepteurs EP4. Dans ces vaisseaux comme dans la plupart des vaisseaux sanguins humains, la stimulation des récepteurs IP par la prostaglandine I2 entraîne des relaxations. Dans les conditions inflammatoires, seule la relaxation induite par un analogue de la prostaglandine I2 est réduite tandis que celles provoquées par les autres prostanoïdes ne sont pas altérées. Par ailleurs, cet effet est compensé par la production élevée de prostaglandine I2, puisque l antagonisme des récepteurs IP augmente la contraction induite par la noradrénaline comme cela a été observé avec les Coxib. Ce travail montre que les complications cardiovasculaires liées à l utilisation des Coxib est en partie liées à un mécanisme localisé dans les cellules de muscle lisse de la paroi vasculaire, indépendamment des plaquettes et des cellules. sanguines. Enfin, la forte production de prostaglandine I2, et non pas celle de prostaglandine E2, est responsable de la baisse de la réactivité vasculaire à la noradrénaline observée lors de l induction de la cyclooxygénase-2. Ce travail de thèse pourrait avoir des applications cliniques dans le cadre des traitements anti-inflammatoires afin de limiter les accidents cardiovasculaires.The inhibition of cyclooxygenase-2 activity by Coxib is associated with adverse cardiovascular events suggesting the importance of the cyclooxygenase pathway in the vascular system. This thesis describes the role of this pathway in the control of vascular tone of isolated vessels under normal and inflammatory conditions. In the first part, we have examined the cyclooxygenase activities and in the second part we have characterized the prostanoid receptors involved in these responses. For this purpose, we have induced cyclooxygenase-2 expression in vitro in human mammary arteries and in vivo in rabbit aorta. Cyclooxygenase-2 induction causes a reduction in the vasoconstriction induced by norepinephrine. This effect is accompanied by an increase in the release of prostaglandins E2 and I2. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors decrease the synthesis of these prostaglandins, restore and potentiate vascular tone induced by norepinephrine. In normal conditions, prostaglandin E2 mediates different vasoactive effects. We have demonstrated pharmacologically that prostaglandin E2 induces contraction in mammary arteries via the EP3 receptor and relaxation in human pulmonary and saphenous veins via EP4 receptor activation. In these vessels, as in most other human vessels, IP receptor stimulation by prostaglandin I2 produces relaxations. Under inflammatory conditions, the relaxation of mammary artery induced by an analogue of prostaglandin I2 is reduced while that induced by the activation of the other prostanoids receptors was not altered. In addition, this effect is compensated by the high production of prostaglandin I2, since the IP antagonist restores the norepinephrine reactivity as observed with the Coxib.This work shows that cardiovascular complications related to the use of Coxib are partly due to a mechanism located in the smooth muscle cells of the vascular wall, independently of platelets and blood cells. Finally, the high level of prostaglandin I2 synthesis and not prostaglandin E2 is responsible for the reduced vascular reactivity observed when cyclooxygenase-2 is induced. The use of a prostaglandin I2 analogue with Coxib could have clinical applications, as a novel strategy of anti-inflammatory treatment in order to reduce cardiovascular side effects.PARIS13-BU Sciences (930792102) / SudocSudocFranceF