Étude morphologique et fonctionnelle d'un modèle de dysconnexion synaptique

Abstract

La schizophrénie est une maladie psychiatrique qui touche 1% de la population et qui se déclenche tardivement à l adolescence. On considère qu elle résulte d une vulnérabilité d origine génétique associée à des facteurs déclencheurs environnementaux. L hypothèse physiopathologique actuelle suppose des dysconnexions cortico-corticales, où la synapse serait l élément principalement perturbé. Nous avons recherché quelles modifications morpho-fonctionnelles auraient pu être engendrées par de telles perturbations. Pour cela, nous avons choisi comme modèle une souris transgénique, la souris KO-STOP, qui présente des anomalies synaptiques (au moins dans l hippocampe) et des troubles comportementaux lui conférant un phénotype adapté à l étude de la schizophrénie. Nous avons établi la cartographie d expression spatiale et temporelle de la protéine mutée afin de connaître la localisation et l évolution des perturbations synaptiques chez cette souris. Nos résultats montrent des expressions localisées dans des régions cérébrales qui, pour la plupart, pourraient avoir un lien avec la schizophrénie. Du fait d une expression robuste et précoce dans le système olfactif, nous nous sommes focalisés sur le glomérule, zone synaptique par excellence et de grande plasticité. Nous avons montré que des anomalies synaptiques y sont également présentes : l expression en GAP43 est réduite et des accumulations de membranes sont trouvées au niveau de l élément pré-synaptique. Ce travail a donc permis de caractériser de manière globale les conséquences des perturbations synaptiques d un microcircuit neuronal, la synapse olfactive principale, sur son microenvironnement. Ces résultats ouvrent des perspectives d études des circuits neuronaux corticaux plus complexes afin de permettre l élaboration de thérapies innovantes.Schizophrenia is a severe psychiatric illness with a lifetime prevalence of 1% and a late adolescence onset. Schizophrenia probably results from the combination of genetic vulnerability and environmental factors. The main hypothesis supposes cortico-cortical dysconnections where the synapse is the main disturbed element. We looked for the consequences of these modifications both from morphologic and functional aspects. We chose to study the transgenic KO-STOP mouse. Synaptic defects (at least in the hippocampus) and behavioral troubles confer to this mouse a good phenotype for the study of schizophrenia. We established the spatial and temporal STOP protein expression map in order to find the localization and the evolution of the synaptic perturbations. We found expressions in well delimitated cerebral regions with, for most of them, a potential link with schizophrenia. A robust and precocious expression of STOP in the olfactory system leads us to study the olfactory glomerulus. The glomerulus is a synaptic zone with a large plasticity. We also found synaptic defects in this region: GAP43 expression was reduced and membranes were abnormally accumulated in the pre-synaptic part of the synapse. Thus, in this work, we characterized the consequences of the synaptic defects on the micro-environment of the main olfactory synapse, which could be considered as a neuronal micro-circuit. These results offer research perspectives on more complex cortical neuronal circuits in order to find out new therapeutic strategies.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF