Mise au point d un modèle de compression médullaire chez la souris (étude comportementale et histopathologique)

Abstract

Malgré des efforts considérables effectués au cours des deux dernières décennies, il n'existe jusqu'à présent aucune approche thérapeutique efficace dans les lésions de la moelle épinière (SCI). Ceci est attribuable, du moins en partie, aux difficultés rencontrées pour l'élaboration de modèles animaux prédictifs précis. Des études antérieures ont identifié deux conditions pertinentes à ces modèles. D'abord, on note l'intérêt de valider des modèles de SCI de souris à partir des données provenant de modèles chez le rat. Ceci permet d'avoir accès à un large répertoire de modèles transgéniques afin de valider les hypothèses physiopathologiques. L'autre élément est l'exploration des conséquences de chaque mécanisme de traumatisme de la moelle. Ceci requiert la modélisation des différents aspects étiologiques de la lésion (c'est-à-dire l'ischémie, la contusion et la compression). Ainsi, nous avons conçu un nouveau modèle de compression de la moelle épinière de souris en utilisant un dispositif olivaire que nous décrivons. Nous rapportons les premiers résultats fonctionnels moteurs et histologiques pour 3 différents calibres d'olive et différentes durées de compressions. Nous montrons que le modèle est calibré et reproductible, avec un retentissement fonctionnel et une extension lésionnelle, tous les deux corrélés à la gravité de la compression. Pour étayer la caractérisation de ce modèle, nous l'avons validé pharmacologiquement par un antagoniste du récepteur NMDA, la gacyclidine, et démontré l'implication de l'excitotoxicité dans mécanisme lésionnel. Nous avons donc la preuve que ce modèle de compression chez la souris est reproductible, bien caractérisé et prévisible. Son caractère non magnétique et contrôlable à distance permettra en outre l'analyse de la SCI en temps réel par IRM, donnant un aperçu de la caractérisation spatiale et temporelle de l'évolution de la lésion. En outre, il ouvre la voie à des études in vivo de SCI chez en animaux génétiquement modifiés.Despite considerable efforts over the last two decades there is so far no efficient therapeutic approach in spinal cord injuries (SCI). This may be attributable, at least in part, to difficulties encountered for elaborating predictive and accurate experimental animal models of this pathology. Previous studies have identified two relevant conditions of such model. First, the comparison of data arising from rat models by developing mice models that permits to have access to a large repertory of transgenic models, thus allowing to probe precise pathophysiological hypotheses. Second, the exploration of the consequences of each mechanism of the spinal trauma requires modeling the different etiologic aspects of the injury (i.e. ischemia, mechanic contusion and compression). In order to fulfill these two conditions we have devised a new model of compression injury of the mouse spinal cord using a thread-driven olive-shaped compressive device. We havecharacterized early motor, sensory and histological outcomes using three olive diameters anddifferent compression duration. We show a gradual and reproducible functional severity thatcorrelates with lesion extension. To further substantiate the characterization of this model, wedispensed a non-competitive NMDA antagonist and demonstrated the involvement ofexcitotoxicity in this model. We thus demonstrate that spinal olive-compression injury in the mouse is a reproducible, well-characterized and predictable model to analyse early event following SCI. The nonmagnetic and remote controlled design of this model will allow further real-time MRI studies that will give insights in the characterization of spatial and temporal evolution of SCI. Moreover it paves the way toward in vivo studies of functional and histological outcomes following SCI in genetically engineered animals.MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF