Effet du 4-PBA et du stress oxydant dans la réponse inflammatoire de l'épithélium respiratoire dans la mucoviscidose (implication des MAP kinases)

Abstract

La mucoviscidose (CF) est une maladie génétique létale caractérisée par une inflammation pulmonaire précoce et excessive qui joue un rôle prépondérant dans la progression et la sévérité de l atteinte pulmonaire. Le stress oxydant, lié à la production de radicaux libres oxygénés, participe à l amplification de la réponse inflammatoire et contribue fortement au déclin des capacités respiratoires des patients CF. Dans un premier temps, les effets potentiels pro-inflammatoires de la molécule thérapeutique candidate dans le traitement de la mucoviscidose, le sodium 4-phenylbutyrate (4-PBA), ont été étudiés. Nous avons mis en évidence que le traitement de deux lignées épithéliales bronchiques F508del-CFTR (IB3-1 et CFBE41o-) par le 4-PBA induit une forte expression des cytokines pro-inflammatoires IL-8 et IL-6. Cette production élevée des cytokines est en grande partie liée à l activation des MAP kinases, ERK1/2 et JNK, mais indépendante de l activité du facteur de transcription NF- B. Dans la seconde partie de notre travail, nous avons mis en évidence que sous un stress oxydant, la protéine CFTR joue un rôle clé dans la régulation de l activité du protéasome et de NF- B dans l épithélium respiratoire normal. Dans des modèles cellulaires pulmonaires humains déficients en CFTR et dans le poumon de souris invalidée pour CFTR, ce processus de régulation s est avéré être totalement absent. L ensemble de nos résultats souligne l importance de connaître les cibles moléculaires activant les MAP kinases par le stress oxydant et devrait ainsi conduire à la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-oxydante et anti-inflammatoire dans le poumon des patients CFPARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF