Influence des acides gras polyinsaturés n-3 sur la réponse inflammatoire et la résistance à l'agression pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa chez les souris sauvages et mutées pour le gène CFTR

Abstract

L'inflammation pulmonaire chronique, quelle soit préexistante à l'infection ou exacerbée lors de surinfections broncho pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa, est un des éléments essentiels du pronostic de la mucoviscidose (CF). Lors de travaux précédents nous avons démontré qu'un régime enrichi en acides gras poly-insaturés à longue chaîne de la série oméga 3 (AGPI Lc n-3) administré pendant 5 semaines à des souris C57BL/6 augmentait leur résistance à une infection chronique à P. aeruginosa. Le but de notre travail est d'expliquer ce bénéfice et d'explorer l'impact de ce régime sur l'induction de la réponse pro et anti-inflammatoire au cours des 16 premières heures de l'infection. Nous avons également vérifié si les AGPI Lc n-3 régime avaient un rôle bénéfique dans la résistance des souris cftr knockout (cftr-/-) soumises à cette agression pulmonaire. La cinétique d'expression de différents marqueurs pro et anti inflammatoires a été étudiée par RT-PCR à œ, 1, 2, 4, 8, 16 h après l'infection. Leur production a été vérifiée par ELISA et western blot. Pour les souris cftr-/-, la réponse inflammatoire n'a été analysée que 24h après l'infection. Les conséquences de la nutrition sur le pronostic dans ces deux modèles ont été évaluées à partir du taux de suivie et de la mesure des lésions pulmonaires. Les AGPI-Lc n-3 (EPA et DHA) modulent la cinétique de la réponse pro et anti-inflammatoire avec deux composantes principales: une réponse pro-inflammatoire atténuée et retardée pendant les premières heures et une réponse pro- et anti-inflammatoire exacerbée à 8h par rapport à une alimentation standard. Cette modulation est associée à une diminution des lésions pulmonaires et à une accélération de sa résolution et de la clairance bactérienne. Les souris cftr-/- sont plus sensibles à l'infection pulmonaire à P. aeruginosa que les souris sauvages, mais cette sensibilité concerne surtout les souris femelles. Les bénéfices des AGPI Lc n-3 sont de même plus importants pour les souris femelles. Leur taux de survie est significativement plus élevé et la lésion pulmonaire est plus faible par rapport aux souris cftr-/- recevant le régime standard. L'augmentation de la résistance à l'infection est associée à une augmentation significative de leur poids, à une augmentation de l'afflux des polynucléaires et des macrophages dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et une diminution de la production d'Il-6. Ces modulations inflammatoires améliorent la clairance bactérienne. En conclusion, un régime enrichi en AGPI Lc n-3 améliore le pronostic de l'infection pulmonaire à P. aeruginosa chez les souris sauvages et cftr-/-. Son impact sur la modulation de l'induction de la réponse pro et anti inflammatoire pourrait être un mécanisme majeur responsable de leurs propriétés anti-inflammatoires. Il représente une piste thérapeutique non agressive administrable sur une longue période pour prévenir et diminuer la réponse inflammatoire pulmonaire dans la mucoviscidoseLILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF