Effet de l'acide docosahexaenoïque (DHA), un acide gras polyinsaturé de la famille n-3, dans l'activation des cellules T

Abstract

Nous avons étudié le rôle de l acide docosahexaenoïque (DHA) dans la régulation de la signalisation calcique, la voie des Src Tyrosines kinases et l activation des canaux TRPC3/6, des étapes clés contrôlant la prolifération cellulaire. De plus, dans les lymphocytes T régulateur murin, nous avons remarqué que le DHA, via son action inhibitrice sur IL-10 induit in vivo et in vitro une inhibition de la prolifération cellulaire. L analyse des chemokines montre que le DHA exerce un effet sur la migration et l adhésion des cellules T régulatrices en régulant l expression des protéines ERK1/2 et Akt. Le DHA, module les fonctions cellulaires en agissant directement sous forme d acide gras libre, ou bien, indirectement sous forme estérifiée en position sn-2, dans les diacylglycérols (DAG). Classiquement, l influx calcique est déclenché suite à la déplétion des réserves calciques intracellulaires, selon un mécanisme dit store-operated Ca2+ (SOC) entry (SOCE), via l ouverture de canaux dits SOC, qui peuvent être les canaux CRAC (Ca2+ release-activated Ca2+ channels) ou les canaux TRPC (Canonical Transient Receptor Potential). Parmi les canaux TRPC, ce sont les canaux TRPC3/6/7 qui sont régulés par les DAG. Dans les cellules Jurkat, seul TRPC3 et TRPC6 sont présents et exprimées différemment en fonction du stade de prolifération et cycle cellulaire. Dans les cellules monocytaires U937, nous avons montré que le DHA, augmente le [Ca2+]i via l ouverture des canaux CRAC et l activation des PKC... D un point de vue physiologique, nous avons démontré que la signalisation calcique déclenchée en amont par le DHA déclenche l apoptose, évaluée par la production de radicaux libres oxygénés (RLO) et l activation de la caspase-3. L ensemble de ces résultats permet de soutenir l hypothèse selon laquelle, le DHA exerce des effets immunomodulateurs, en partie, via l augmentation de la [Ca2+]i, et l inhibition de la voie de signalisation PKC/MAPK.In this study, we investigated the role of docosahexaenoic acid, an n-3 PUFA, in the regulation of calcium, Src tyrosine kinase signaling and activation of TRPC3/6 channels. Furthermore, in mouse T regulatory cells we have shown that DHA via an inhibition of IL-10 induces in vivo and in vitro an inhibition of cell proliferation. The analysis of chemokines shows that DHA exert an effect on T reg migration and adhesion by regulating the expression of ERK1/2 and Akt protein. DHA modulates cell functions directly in the form of free fatty acid or, indirectly in etherified form at the sn-2 position in diacylglycerol (DAG). Classically, calcium influx is achieved following intracellular calcium stores depletion, through a mechanism termed as store-operated Ca2+ (SOC) entry (SOCE), via the opening of SOC channels that can be CRAC (Ca2+ release-activated Ca2+ channels) channels or TRPC (Canonical Transient Receptor Potential) channels. Among TRPC channels, TRPC3/6/7 channels are those which are regulated by DAG. In Jurkat T cells, only TRPC3 and TRPC6 were present and express differentially in relation to cell cycle and proliferation. In U937 cells, DHA induced increases in [Ca2+]i via the opening of CRAC channels and activation of PKC... By a physiological point of view, we have demonstrated that DHA-induced Ca2+ signaling can initiate apoptosis pathway, as assessed by the measurement of reactive oxygen species (ROS) production and caspase-3 activation. Together, these observations suggest that DHA exert immunomodulatory effects in part, by decreasing pHi, increasing [Ca2+]i and inhibiting PKC/MAP kinase pathway.ngl.DIJON-BU Sciences Economie (212312102) / SudocSudocFranceF