Modulation de l'expression génique par l'arsenic inorganique dans le monocyte/macrophage humain

Abstract

L arsenic (PM = 74,92 g/mol) est un contaminant environnemental majeur dans le monde présent au niveau de la croûte terrestre. Sa concentration dans le sol est d environ 2 ppm. L arsenic peut être redistribué vers les compartiments aquatiques et atmosphériques. Par ailleurs, les diverses utilisations industrielles et agricoles de l arsenic sont également responsables de son accumulation dans l environnement. La consommation d eau au niveau de nappes phréatiques contaminées conduit à un empoisonnement chronique à l arsenic dans de nombreuses régions du monde, et les troubles développés par ces individus sont multiples. Toutefois, les bases moléculaires restent encore mal connues. Des études récentes suggèrent que l immunotoxicité de l arsenic pourrait expliquer certains effets chez l homme. Au laboratoire il a été montré que l arsenic est capable d induire des modifications phénotypiques importantes au niveau du macrophage pouvant être assimilées à une dé-différenciation macrophagique. La différenciation macrophagique est un ensemble de mécanismes moléculaires complexes, modulant l expression de nombreux gènes, et permettant l induction de caractéristiques phénotypiques spécifiques du macrophage. Elle peut être induite par des facteurs de croissance de type GM-CSF et G-CSF et implique l intervention de facteurs de transcription, tel que PU.1. Dans un premier projet, nous avons précisé l impact de l arsenic sur les processus de différenciation macrophagique induits par le GM-CSF, et notamment ses effets sur l expression de gènes associés au processus de différenciation, à l aide d une étude transcriptomique. Nous avons montré que l arsenic est capable de moduler l expression d un grand nombre de gènes dans le macrophage exposé à ce toxique. Ce sont, d une part, des gènes de stress mais aussi des gènes associés au processus de différenciation. Par ailleurs, ces régulations géniques impliquent des voies de signalisation sensibles au statut rédox indépendantes de la synthèse d Espèces Activées de l Oxygène (EAO). L arsenic est également capable de sensibiliser le macrophage à une exposition au LPS. De plus, une exposition chronique d individus à l arsenic puis au LPS/IFN? ex-vivo sensibilise les PBMC à la réponse cytokinique au LPS. C est donc qu il existe un mécanisme opérant in vivo. Le second projet a eu pour but d identifier les voies de signalisation impliquées dans la potentialisation par l arsenic de la réponse cytokinique induite par le LPS dans le monocyte humain; ceci met en jeu la voie de signalisation SRC-pMKK3/6-p38-kinase et la synthèse d EAO.Au total, ces travaux ont permis de préciser les mécanismes de toxicité de l arsenic vis-à-vis des cellules immunitaires humaines.RENNES1-BU Santé (352382103) / SudocSudocFranceF