Rôle de la protéine de régulation TIFa dans la signalisation par les récepteurs nucléaires (Analyse transcriptomique et implications physiopathologiques)

Abstract

TIF1a est un corépresseur ligand-dépendant des récepteurs nucléaires in vitro. Nous avons montré que dans des fibroblastes traités à l acide rétinoïque (RA), TIF1a se fixe au promoteur de gènes cibles du RA et atténue leur induction. Les souris KO pour TIF1a ont établi que son contrôle sur l activité de RARa (RA Receptor a) est essentiel pour la suppression de l hépatocarcinogenèse. Une analyse transcriptomique a montré que les foies KO surexpriment les voies RA, IFNg, Wnt et TGFb dès 5semaines. Ces dérégulations et la formation de tumeurs sont supprimées chez les souris TIF1a-/-RARa+/-. À 14semaines, les foies KO résistent à ces dérégulations en surexprimant suppresseurs de tumeurs et inhibiteurs de ces voies. Néanmoins, des tumeurs surexprimant ces voies apparaissent dès 11mois.Les souris KO développent aussi des calcifications artérielles,qui corrèlent avec la surexpression de cibles de VDR (Vitamin D Receptor), confirmant le rôle d atténuateur de TIF1a sur les récepteurs nucléairesTIF1a act as a ligand-dependant corepressor in vitro. We showed that in retinoic acid (RA) treated fibroblasts, TIF1a is bound to the promoter of RA target genes and attenuates their induction. TIF1a knock out mice established that its control on RARa (RA receptor a) activity is essential for liver tumorigenesis suppression. Transcriptomic analyses showed that KO livers overexpress RA, IFNg, TGFb, and Wnt signaling at the age of 5 weeks. These deregulations as well as tumor formation are suppressed in the TIF1a-/-RARa+/- mice. At 14 weeks, KO livers resist to these deregulations by overexpressing tumor suppressors and inhibitors of these pathways. Nevertheless, tumors overexpressing these pathways appear at 11 months.The KO mice develop arterial calcifications as well. This artheriopathy correlates with an increased Vitamin D signaling, confirming the attenuating role of TIF1a on nuclear receptors activity.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF