Impact de l'interruption de la transmission dopaminergique sur l'activité des ganglions de la base et du cortex moteur, et mécanismes d'action de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique

Abstract

Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson sont principalement liés à la dégénérescence de la voie nigro-striatale. D un point de vue électrophysiologique, chez les patients et dans des modèles animaux de la maladie, des changements d activité ont été décrits principalement au niveau des ganglions de la base (GGB) et dans le réseau thalamo-cortical. Il s agit d altérations de fréquence et de patron de décharge des neurones, de synchronisation excessive d activité dans les basses fréquences, notamment dans la bande de fréquence bêta, et de perte de sélectivité de réponse à une stimulation périphérique. A un stade avancé de la maladie, la stimulation haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) permet l amendement des symptômes moteurs mais également des divers changements électrophysiologiques observés dans la situation parkinsonienne.L utilisation d injections systémiques de neuroleptiques, antagonistes des récepteurs dopaminergiques nous a permis d étudier sur un même neurone de la substance noire réticulée (SNr), structure de sortie des GGB, les effets induits par l interruption pharmacologique aiguë de la transmission dopaminergique puis de la SHF du NST. La SHF du NST restaure l activité spontanée des neurones de la SNr ainsi que leur réponse évoquée par une stimulation corticale traduisant un rétablissement du transfert des informations corticales dans le réseau des GGB. Au cours de cette dernière étude, le bon positionnement de l électrode de stimulation dans le NST nous a amené à mettre en évidence l existence d une voie subthalamo-corticale activée antidromiquement par une stimulation du cortex moteur. Nous avons caractérisé anatomiquement et électrophysiologiquement cette voie qui avec la voie cortico-subthalamique dite hyperdirecte constitue une boucle partiellement ouverte. Les projections réciproques de cette boucle se situent principalement dans le territoire moteur oro-facial.Nous avons ensuite étudié les délais de survenue de l activité excessive dans la bande de fréquence bêta par rapport à l akinésie chez des rats ayant subi une interruption de la transmission dopaminergique pharmacologique, aiguë et chronique, ou lésionnelle, unilatérale et bilatérale (6-OHDA au niveau de la substance noire compacte). Des enregistrements électroencéphalographiques des cortex moteur et pariétal ont été effectués pendant un mois chez des rats vigiles ainsi traités. Chez les rats présentant une interruption chronique de la transmission dopaminergique, la synchronisation excessive bêta survient progressivement et elle est précédée par l akinésie. La présence de cette activité excessive bêta est dépendante de l état de vigilance puisqu uniquement présente durant l éveil et le sommeil paradoxal, lorsque l activité corticale est dans état désynchronisé. Conformément à l influence prédominante des GGB sur le cortex moteur, l intensité de l activité bêta pathologique est plus importante dans cette région corticale qu au niveau du cortex pariétal. De plus, la cohérence d activité entre ces deux aires corticales se majore traduisant une perte de ségrégation fonctionnelle.Enfin, nous avons réalisé des enregistrements unitaires intracellulaires de neurones pyramidaux du cortex moteur chez des rats contrôles et unilésés à la 6-OHDA avant et après SHF du NST. La lésion dopaminergique induit une hyperexcitabilité des neurones avec une dépolarisation du potentiel de membrane au repos et une augmentation de la résistance membranaire s accompagnant d une augmentation d amplitude des événements synaptiques. Il existe également une altération du patron de décharge avec de nombreuses bouffées de potentiels d action. La SHF du NST corrige partiellement les changements induits par la lésion dopaminergique probablement par la mise en jeu des interneurones GABAergiques du cortex.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF