Effets de mutations de la translocase ATP/ADP mitochondriale sur la stabilité de l'ADN mitochondrial et la longévité chez le champignon filamenteux Podospora anserina

Abstract

Chez l homme, plusieurs mutations dans le gène hANTI codant le transporteur ATP/ADP mitochondrial sont associées à des cas d ophtalmoplégie progressive autosomale dominante (adPEO) caractérisés par l accumulation de délétions de l ADN mitochondrial (ADNmt). Le mécanisme responsable de cette instabilité est encore obscur. Deux hypothèses sont proposées, l une stipule que l effet primaire des mutations est de découpler le membrane interne mitochondriale, ce qui secondairement entraîne une déstabilisation de l ANDmt, l autre propose que l effet primaire des mutations est perturber le pool de nucléotides adényliniques , ce qui entraine la déstabilisation de l ADNmt. En utilisant le modèle Podospora anserina, j ai montré que les mutations humaines A114P, L98P et V289M introduites dans le gène homologue PaAnt sont responsables de défauts de croissance, d une diminutions de la production de radicaux libres (ROS), d une chute du potentiel du membrane ( ) et de l accumulation de larges délétions de l ADNmt entraînant une mort prématurée. J ai également montré que l instabilité de l ADNmt des mutations M106P et A121P ne peut s expliquer uniquement par une chute du ni par une augmentation du ROS comme il est généralement proposé puisque cette instabilité est supprimée sans restauration du et des ROS en présence d un allèle du gène rmp1 impliqué dans le cross-talk mitochondrie-noyau et d un allèle du gène AS1 codant une sous unité du ribosome cytosolique. L instabilité de l ADNmt associée à la mutation S296M n est supprimée par aucun des 2 allèles. Ces résultats illustrent le rôle central du fond génétique dans le développement des ces pathologies.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF