Infection bactérienne, inflammation et carcinogenèse (événements moléculaires associés à l'activation d'HIF-1 en réponse à l'infection des cellules épithéliales intestinales par les "Diffusely Adhering Afa/Dr E. coli" (Afa/Dr DAEC))

Abstract

L angiogenèse participe au processus inflammatoire de type chronique, notamment dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). L origine de ces maladies est encore mal connue, mais il existe de nombreux arguments incriminant les microorganismes intestinaux. Plusieurs études suggèrent que des E. coli opportunistes présentant des caractéristiques pro-inflammatoires participent à l établissement des MICI. Nous avons émis l hypothèse que ces souches de bactéries pourraient moduler la réponse angiogénique de cellules épithéliales intestinales humaines. L infection de ces cellules par la souche E. coli Afa/Dr DAEC C1845 induit une augmentation de l expression de gènes angiogéniques et inflammatoires dont le Vascular Endothélial Growth Factor et l Interleukine-8. Le VEGF produit est biologiquement actif sur des cellules endothéliales en culture. Le facteur HIF-1 rend compte de la production de VEGF mais aussi de kl IL-8. Contrairement à l hypoxie qui stabilise la protéine HIF-1alpha par inhibition de l activité des prolyl hydroxylases, les bactéries C1845 induisent un macanisme traductionnel conduisant à l activation de la protéine S6 par l intermédiaire des voies MEK/ERK et PI-3K/AKT. La stimulation de HIF 1alpha en réponse aux bactéries requiert la liaison de l adhésine F1845 au récepteur membranaire DAF. Le niveau d expression et l activité du facteur HIF-1 est de plus en plus étudié dans le cadre d inflammations intestinales, dont les MICI, HIF-1 pourraient représenter un élément clé dans la chronicité et l évolution des MICI de part son rôle au cours de l inflammation, de l angiogenèse et dans le maintien de l intégrité de l épithélium intestinal.Angiogenesis is involved in chronic inflammatory processes, including Inflammatory Bowel Disease (IBD). The origin of IBD is not known yet, but there are a lot of arguments incriminating intestinal microorganisms. Some opportunistic E. coli shows inflammatory characteristics in sensitive people. Several studies suggest that bacteria are involved in IBD. We have proposed the hypothesis that bacterial strain might modulate the angiogenic response of human intestinal epithelial cells. The infection of these cells with an inflammatory strain of E. coli Afa/Dr DAEC C1845 induced the expression of inflammatory and angiogenic genes like the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Interleukin-8 (IL-8). The VEGF product by infected cells is biologically active on endothelial cells in culture. The factor HIF-1 reports the production of VEGF and IL-8. Unlike hypoxia which stabilised HIF-1alpha protein by inhibition of the prolyl hydroxylases activity, C1845 bacteria induced a translational mechanism leading to the activation of the ribosomal protein S6 mediated by the MEK/ERK and PI-3K/AKT pathways. Moreover, the activation of HIF-1alpha in response to the infection requires the binding of the F1845 adhesin to the DAF/CD55 membrane receptor. The level of expression and the activity of HIF-1 are more and more analysed in intestinal inflammations like IBD. HIF-1 could be a key factor in the chronicity if the inflammation and in thhe evolution of IBD thanks to its effect on inflammation, angiogenesis and intestinal epithelium integrity.NICE-BU Sciences (060882101) / SudocSudocFranceF