Synthèse et étude d'inhibiteurs potentiels de la 5'-nucléotidase cytosolique II (Analogues de mononucléotides en série phosphonate et leurs prodrogues)

Abstract

Les analogues de nucléosides représentent une famille d'agents thérapeutiques très largement utilisée en chimiothérapie anticancéreuse. Cependant, des phénomènes de résistance d'origine multifactorielle apparaissent et il semble que la surexpression d'une enzyme, la 5'-nucléotidase cytosolique II (cN-II) soit un des facteurs impliqués. Nous nous sommes donc intéressés à son étude ainsi qu'à la synthèse d'inhibiteurs potentiels de type analogues de nucléosides phosphonates modifiés en position á/â. Ce manuscrit rapporte dans un premier temps aux particularités de la cN-II puis l'élaboration d'un test d'évaluation efficace. Suite à la mise en oeuvre de différentes techniques d'enzymologie, le dosage colorimétrique au vert de Malachite a été retenu. Le second chapitre décrit l'optimisation et la synthèse d'analogues de type alcyne phosphonate selon deux approches puis l'évaluation de leur capacité à inhiber la cN-II. La troisième partie traite d'une nouvelle approche synthétique de nucléosides phosphonates â-modifiés via l'utilisation d'un intermédiaire â-cétophosphonate. Des dérivés de type â-hydroxyphosphonate et â-oximephosphonate ont été obtenus et testés. Enfin, la mise au point d'une stratégie inédite pour la synthèse de prodrogues bisSATE de â-hydroxyphosphonates (têtes de série) via l'ouverture d'un époxyde par un phosphite a été réaliséeNucleosidic analogs are widely used as therapeutic agents in antitumoral chemotherapy. However, cellular resistance appears in a multifactorial manner and it seems that overexpression of an enzyme, the 5'-cytosolic nucleotidase (cN-II) may be involved in this phenomenon. We were interested in the study of this enzyme in order to design and synthesize potential inhibitors belonging to the family of nucleoside analogs in the á/â-modified phosphonate series. First, we reviewed literature data on the nucleotidase family and particularly on cN-II, then we engaged in the setting up of an evaluation test using various enzymological techniques. Thus, green malachite colorimetric assay was successful and efficient for the evaluation of the inhibitor capacity of our different derivatives. Secondly, we described the optimisation and the synthesis of alkynylphosphonate nucleoside analogs using two different pathways. These latter were tested and the cytosine analog inhibited 65% of the enzyme activity. Then, a new synthetic approach to â-modified nucleoside phosphonates was reported using a â-ketophosphonate as key intermediate. â-hydroxyphosphonate et â-oximephosphonate analogs were obtained and inhibited 50% of the enzyme activity. Finally, a novel prodrug stategy for the synthesis of bisSATE ester of â-hydroxyphosphonates (our leading series) was designed and developpedMONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF