Etude du Lou/C, un rat résistant à l"obésité (contrôle de la prise alimentaire par l'AMPK hypothalamique, augmentation du métabolisme hépatique du glycérol, phénocopie partielle du Lou/C par un traitement chronique à la diiodothyronine)

Abstract

Le travail décrit dans ce manuscrit s'intéresse à la résistance à l'obésité et a eu pour objectif d'étudier les particularités métaboliques du rat Lou/C, une souche résistante à l'obésité. Dans un premier temps, notre travail a consisté à déterminer si l'hypophagie spontanée du Lou/C était liée à une modification de la voie de contrôle de la prise alimentaire dépendante de l'AMPK hypothalamique. Nos résultats montrent que le jeûne n'active pas l'AMPK hypothalamique chez le Lou/C, alors qu'il le fait chez le rat témoin. Cette observation pourrait expliquer, au moins en partie, la faible prise alimentaire du Lou/C. La deuxième partie de ce travail porte sur le métabolisme énergétique hépatique. En comparaison au rat témoin, nous avons montré que les hépatocytes de Lou/C avaient une plus grande capacité à métaboliser le glycérol, reflétant une gestion des potentiels d'oxydo-réduction différente. En effet, une augmentation de l'activité de la G3PdH mitochondriale permet au Lou/C de maintenir une cellule hépatique plus oxydée, et d'oxyder plus d'acides gras. Dans la troisième partie, nous présentons les résultats concernant les effets d'un traitement chronique à la diiodothyronine sur le phénotype et le métabolisme énergétique hépatique de rats témoins. Ce traitement induit des changements qui miment le phénotype du rat Lou/C : une stabilisation de la masse corporelle, un cytosol et une mitochondrie plus oxydés associés à une augmentation de l'activité et de l'expression de la G3PdH mitochondriale, une augmentation des capacités oxydatives mitochondriales. L'ensemble de ces données suggère que la T2 pourrait être impliquée dans le phénotype du rat résistant à l'obésité, Lou/e.The work reported here aimed at studying the phenotypical and metabolic characteristics of the Lou/C rat, a strain resistant to obesity. ln the first part, we studied whether the spontaneous hypophagia of Lou/C rats could be related to alterations of the hypothalamic AMPK pathway that controls food intake. Our results showed that starvation did not activate hypothalamic AMPK in Lou/C rats whereas it did in control rats. This observation could explain, at least partly, the lower food intake of Lou/C. The second part of our work deals with hepatic energy metabolism. Compared with control rats, the Ii vers of Lou/C rats were found to have a greater capacity to use glycerol, which reflected a different redox management. This could result from a higher content and activity of the mitochondrial G3PdH, which allow Lou/C rats to keep a more oxidized state and to enhance the rate offatty acid oxidation. The last part ofthis manuscript presents our results concerning the effects of a chronic 3,5 diiodothyronine (T2) treatment on the phenotype and hepatic energy metabolism of control rats. This treatment induced, in control rats, metabolic changes that mimicked to sorne extent the phenotype of Lou/C rats: their body weight was stable, their cytosol and mitochondria redox state were more oxidized and corresponded to a higher content and activity of the mitochondrial G3PdH, their mitochondria had enhanced oxidative capacities. Taken together our results suggest that T2 might be implicated in the peculiar phenotype of the resistant to obesity Lou/C rats.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF