Prolinoamino acides substitués en position 3 (synthèses, applications structurales et pharmacologiques dans le développement d'inhibiteurs d'interactions peptide-protéine et protéine-protéine)

Abstract

Les interactions peptide-protéine et protéine-protéine sont au cœur de nombreux processus biologiques vitaux. L utilisation d acides aminés contraints est une stratégie efficace pour étudier et moduler ces interactions biologiques. Les acides aminés étudiés dans ce travail sont des prolines substituées en position 3 par les chaînes latérales des acides aminés naturels : les 3-prolinoamino acides. Une voie de synthèse générale développée au laboratoire est basée sur une réaction de carbocyclisation amino-zinca-ène-énolate. Lors de ce travail, la méthode a été étendue à la synthèse des cis-3-prolinohomotryptophanes. Une deuxième approche a été développée pour l obtention des 3-prolinoamino acides : des additions 1-4 permettent de fonctionnaliser le cycle pyrrolidine conduisant à la synthèse de la N-Boc-trans-3-prolinophénylalanine de manière diastéréosélective. L introduction de ces 3-prolinoamino acides dans une séquence hétérochirale de type D-Pro-NMeaa a permis d induire une structuration en coude b stable dans l eau, tout en conservant les fonctionnalités en position i+1 et i+2 du coude. Ces outils ont ensuite été utilisés pour construire des mimes de coudes b ciblant une interaction peptide-protéine telle que la somatostatine avec ses récepteurs, et une interaction protéine-protéine, l interaction entre Grb2 et le récepteur RTK. Enfin, les 3-prolinoamino acides sont utilisés dans le développement d inhibiteurs potentiels de l interaction Smac-XIAP.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF