Caractérisation fonctionnelle des cellules dentritiques au cours de l'immunodépression induite par le sepsis

Abstract

Le sepsis est caractérisé par une dysrégulation de la réaction inflammatoire suivie d'une immunodépression complexe associée à la survenue d'infections nosocomiales. Les mécanismes de régulation de la phase d'immunodépression post-infectieuse sont actuellement méconnus, mais pourraient impliquer les cellules dendritiques (CD). Lors d'une infection, les récepteurs de type Toll (TLR) déterminent l'amplitude de la réponse inflammatoire initiale et sont impliqués dans la maturation des CDs, mais leur contribution dans le développement ultérieur d'une immunodépression est mal compris. L'objectif de ce projet de recherche était d'investiguer le rôle des CDs et des voies de signalisation dépendantes des TLRs dans l'immunodépression induite par le sepsis. Nous avons établi un modèle murin de double agression infectieuse séquentielle sous la forme d'un sepsis polymicrobien sublétal suivi d'une pneumonie secondaire tardive à Pseudomonas aeruginosa. Nous avons évalué le rôle des CDs dans la modulation des défenses pulmonaires des souris post-septiques envers une agression infectieuse secondaire. A l'aide de souris knockout TLR2-/- , TLR4-/-, TLR2x4-/- et MyD88-/-, nous avons analysé l'importance relative des TLRs dans l'homéostasie des CDs et dans la réponse de l'hôte à une infection pulmonaire secondaire. Enfin, dans une approche translationnelle, nous avons évalué les taux circulants de CDs chez des patients porteurs de choc septique et la relation avec la survenue d'infections nosocomiales. Ce travail introduit des perspectives nouvelles dans la physiopathologie de l'immunodépression post-infectieuse et suggère des applications thérapeutiques potentielles.Sepsis is characterized by a dysregulated inflammatory response followed by a complex immunosuppressive state that can favor the emergence of nosocomial infections. Mechanisms that regulate post-infective immunosuppression are largely unknown but may involve dendritic cells (DC) that link innate and adaptive immunity. Toll-like receptors (TLR) are critical determinants of the magnitude of the inflammatory response and are involved in the maturation process of DCs, but their contribution to the development of sepsis-induced immune dysfunction are poorly understood. The aim of this research project was to investigate the role of DCs and TLR-dependent signalling pathways in the regulation of sepsis-induced immunosuppression. For this purpose, we established a "double-hit" murine model through a sublethal polymicrobial sepsis followed by late-onset Pseudomonas aeruginosa pneumonia. In this model, we assessed the role of DCs in the modulation of lung defence towards a secondary infectious insult in post-septic mice. Using knockout mice TLR2-/- , TLR4-/-, TLR2x4-/- et MyD88-/-, we analyzed the relative contribution of TLRs to sepsis-induced defects of DCs and to the host response towards secondary pulmonary infection. In a translational approach, we assessed DC blood counts in septic shock patients and their relations with the development of nosocomial infections. Our results provide new insights in the pathophysiology of post-infective immunosuppression and suggest potential therapeutic applications.PARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF