Analyse de facteurs génétiques impliqués dans le développement du diabète de type 1 chez la souris NOD

Abstract

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie multifactorielle pour laquelle des facteurs environnementaux associés à un terrain génétique de prédisposition sont responsables de la destruction auto-immune des cellules |3 insulino-sécrétrices par des lymphocytes T. Au locus Iddô du chromosome 6 murin, les allèles NOD confèrent à la lignée témoin NOD (CO) une susceptibilité au DT1 alors que les allèles C3H/HeJ confèrent une protection contre la maladie à la lignée congénique NOD.C3H 6.VHI (lignée 6.YIII). Mes résultats suggèrent que plusieurs facteurs concourent à une meilleure régulation de la réaction auto-immune chez la lignée 6. VTH : (i) une activité suppressive in vivo accrue des cellules T régulatrices, (ii) une diminution de la voie de signalisation TLR1 conduisant à l'altération des signaux de costimulation au niveau des cellules T et à la diminution de l'expression de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages, (iii) une altération du développement des cellules iNKT CD4+.Type 1 diabetes (T1D) is a multifactotial disease: some environmental factors in association with susceptible genetic background lead to the destruction of insuline-producing {J cells by autoreactive T cells. NOD alleles at the Idd6 locus (murine chromosome 6) confer susceptibility to T1D whereas C3H/HeJ alleles in NOD genetic background confer resistance to the disease. Our studies of the congenic mouse strain NOD.C3H 6.VTH (strain 6.VHI) showed that some factors are responsible of its diabetes resistance : (i) a higher suppressive function of regulatory T cells, (ii) the downregulation of Tlrl gene expression leads to reduced costimulatory signals on T cells and to the downregulation of pro-inflammatory cytokines genes expression by macrophages. Genetic(s) factor(s) involved in this phenotype localize at the Idd6.3 locus (iii) a two fold reduction of iNKT CD4+ cells subset, restricted to the Idd6.2 locus.PARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF