Potentialisation de la chimiothérapie par docétaxel par la curcumine dans les cancers du sein métastatiques (études expérimentales et clinique)

Abstract

Le traitement des cancers du sein au stade métastatique repose notamment sur l'utilisation de la chimiothérapie. Parmi les traitements cytotoxiques les plus efficaces, le docétaxel est utilisé en monothérapie en 1ère ligne de traitement de ces cancers métastatiques. Cependant, son efficacité n'est pas optimale car moins de 5% des patients traités sont en réponse complète et 1/3 des patients auront une rechute métastatique. L'objectif de ce travail est d'optimiser le traitement du cancer du sein métastatique, et d'approfondir les connaissances sur la réponse des cellules tumorales à la chimiothérapie par docétaxel. Pour potentialiser l'efficacité de la chimiothérapie, nous avons utilisé une approche nouvelle, la nutrithérapie, qui consiste à utiliser les propriétés des phytonutriments ou de composés d'origine alimentaire. Nous avons choisi la curcumine, un dérivé polyphénolique extrait du curcuma, largement étudié in vitro et in vivo pour ses effets chimiopréventifs. Dans un 1er temps, nous avons étudié par une analyse métabolomique l'impact du docétaxel, de la curcumine et de la combinaison des 2 agents sur le métabolisme des cellules humaines MCF-7 de tumeur mammaire par spectroscopie RMN du proton. Dans un 2nd temps, nous avons conduit un essai clinique de phase I dont l'objectif principal était d'étudier la tolérance et la faisabilité de l'association du docétaxel à une supplémentation orale de curcumine chez des patients présentant un cancer du sein métastatique. Les résultats prometteurs en terme d'efficacité antitumorale et anti-angiogénique nous orientent ainsi vers une étude clinique de phase II évaluant l'efficacité de cette association.Chemotherapy is mainly used in metastatic breast cancer (MBC) treatment. Among chemotherapeutics, docetaxel is the most effective agent indicated as a first line monotherapy in MBC. However, as only 5% of complete responses are reported in treated patients and 30% of them would have metastatic relapse; efficacy of chemotherapy has to be improved. The aim of our work was to optimize therapy of MBC in expanding knowledge on the tumor cell response to docetaxel. The new approach nutritherapy consisting in the use of phytochemicals properties was applied to potentiate docetaxel chemotherapy. Curcumin was selected because of its pleiotropic effects, mostly in cancer cells. First, the metabolic variations of human MCF- breast cancer cells were studied in response to docetaxel and curcumin separately, and to the combinaison of both agents. Metabolomic analysis using proton NMR based-spectroscopy was performed to generate hypotheses in order to characterize time-and dose-dependent phenotypic variations in response to each treatment. Second, a phase I clinical trial was conducted to evaluate feasibility and tolerability of docetaxel/curcumin association in MBC patients. Promising clinical data in terms of antitumor and anti-angiogenic efficacy led us to initiate a comparative phase II clinical trial in order to evaluate the efficacy of such combinaison.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocSudocFranceF