Synthèse d'analogues des liposidomycines et évaluation de leur activité biologique

Abstract

La translocase bactérienne MraY est une protéine qui catalyse la première étape membranaire de biosynthèse du peptidoglycane bactérien. Les liposidomycines sont des inhibiteurs naturels de cette enzyme possédant une bonne activité in vitro mais faible in vivo, ceci en raison probablement du caractère trop hydrophile de ces composés. L'objectif de la thèse a été de synthétiser des analogues de structure simplifiée de liposidomycines, en utilisant une stratégie répartiteur. Dans un premier temps, l'élaboration de trois châssis moléculaires de type l,4-diazépan-2-one, motif commun aux liposidomycines, a été réalisée. Dans un second temps, trois motifs structuraux, analogues à ceux présents dans les liposidomycines, ont été répartis autour de ces châssis. Enfin, les molécules ont été testées à une concentration finale de 2 mM sur l'enzyme MraY. Elles présentent des pourcentages d'inhibition de l'activité enzymatique compris entre 25% et 100%. Le meilleur inhibiteur présente un IC50 de 150 M.Goal of my thesis is the inhibition of the bacterial translocase MraY which catalyses the first membrane step of peptidoglycan biosynthesis. We developed a straightforward route to three enantiomerically pure polyfunctionalised diazepanone scaffolds from easily available L-serine derivative and azido epoxide resulting from L-ascorbic or D-isoascorbic acid. In a second time, three structurals motifs, analogs of liposidomycins, were synthesized. The compounds were tested on MraY enzyme at 2mM. The best compound has an IC50 of 150 M.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF