Dysfonction des astrocytes du striatum induite par expression sélective de huntingtine mutée in vivo

Abstract

La maladie de Huntington (MH) est une pathologie neurodégénérative héréditaire due à la mutation du gène codant la huntingtine (Htt). La mutation de la Htt (Httm) entraîne la perte sélective des neurones épineux de taille moyenne du striatum et ceci malgré son expression ubiquitaire. Plusieurs études suggèrent que les astrocytes pourraient participer à la pathologie en particulier dans les mécanismes d excitotoxicité impliqués dans la mort neuronale. Grâce à un nouveau vecteur lentiviral développé au laboratoire, nous avons exprimé un fragment court de la Httm dans les astrocytes du striatum de souris adulte. Nous avons observé une activation progressive des astrocytes, réaction jusqu à présent considérée comme secondaire à la dysfonction neuronale. L expression sélective de la Httm dans les astrocytes du striatum entraine une diminution d expression et d activité des transporteurs astrocytaires au glutamate GLT-1 et GLAST, 12 semaines après l injection des vecteurs. Ces résultats sont corrélés avec l observation de cerveaux de patients de la MH présentant une activation astrocytaire et une perte du transporteur de glutamate GLT-1 dès le stade pré-symptomatique. Ces résultats montrent que les astrocytes sont affectés par leur propre expression de Httm et qu ils pourraient participer précocement à la pathologie. Nous avons étudié le phénotype des neurones voisins des astrocytes dysfonctionnels et nous avons observé la diminution de deux marqueurs neuronaux, DARPP-32 et NR2B. La Httm astrocytaire pourrait donc altérer la fonction des neurones ce qui implique les interactions neurones-astrocytes dans la MH.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF