Exosomes neuronaux (sécrétion de protéines membranaires impliquées dans les processus physiologiques et pathologiques du système nerveux )

Abstract

Les exosomes sont des microvésicules sécrétées par les cellules après la fusion des endosomes multivésiculaires avec la membrane plasmique. Ils permettent le transfert intercellulaire de protéines, mais aussi de lipides et d'ARN. Ils sont particulièrement étudiés dans le système immunitaire, car ils permettent la mise en route d'une réponse anti-tumorale par l'échange de molécules du CMH entre cellules dendritiques. Nous nous sommes intéressés au rôle que les exosomes pourraient jouer dans le système nerveux. Au cours de ma thèse, nous avons d'abord fait la démonstration que les neurones en cours de différentiation sécrètent des exosomes. Nous avons ensuite montré que les neurones matures en sécrètent également. Les exosome neuronaux contiennent certaines sous-unités des récepteurs au glutamate (GluR 1 et 2), et la protéine endogène du prion (PrPc). Nous avons également découvert que la partie C-terminale de la toxine du tétanos peut être sécrétée par voie exosomale. Enfin, nous avons mis en évidence que la sécrétion des exosomes par les neurones est directement reliée à l'activité synaptique glutamatergique, et à une entrée de Ca2+. A partir d'une lignée cellulaire, nous avons étudié la sécrétion des fragments de clivage de l'APP (amyloid precursor protein) en fonction de deux mutations retrouvées dans des cas familiaux de la maladie d'Alzheimer. Nous avons montré que les exosomes contiennent certains fragments pathogènes. Les exosomes neuronaux pourraient donc jouer un rôle dans la physiologie normale de la synapse, et être impliqués dans la propagation de la maladie d'Alzheimer et Creutzfeldt-Jacob.Exosomes are micravesicles secreted by many cells upon fusion of multivesicular endosomes with plasma membrane. They allow the intercellular transfer of proteins, lipids and RNA. They are especially weil describe( in the immune system, where they induce an anti-tumoral response by the exchange of MHC molecules between dendritic cells. We are interested in the role exosomes could play in the nervous system. We first described that primary neurons do secrete exosomes as they differenciate. Then we showed that mature neurones also secrete exosomes. Neuronal exosomes contain sub-units of glutamate receptors (GluR 1 and 2), and the endogenous prion protein (PrPc). We also showed that the C-terminal part of the tetanus toxin can be released in association with neuronal exosomes. Finallyz we demonstrated that neuronal exosomal release is regulated by synaptic glutamatergic activity, and by a Ca + influx. Using a ceilline as a model, we studied the exosomal release of APP (amyloid precursor protein) and its derivates according to mutations found in familial forms of Alzheimer disease. We showed that exosomes contain the amyloidogenic fragment of APP C99. It has also been sh'own that exosomes fram a ceilline overexpressing APP contain a fraction of the secreted Ap, involved in Alzheimer disease. Neuronal exosomes could play a crucial role in the normal physiology of synapses, by allowing the exchange of neurotransmitter receptors between neurons. They could also propagate pathogenic proteins involved in neurodegenerative disorders such as Alzheimer and Creutzfeldt-Jacob diseasesGRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF